Класифициране на нежелани странични ефекти на биологична терапия

Широкото използване на биологични агенти в съвременната медицина е предизвикателство за лекарите, тъй като то е пример за това как нови терапевтични медикаменти, основани на нови знания и модерни технологии, бързо навлизат в клинична практика

Едновременно с натрупването на умения за боравене с биологичните агенти, растат и броят и типът на страничните ефекти, наблюдавани при тяхното приложение. Анализът на нежелани странични ефекти на различни биологични агенти показва, че много от тях са свързани с тяхната биологична активност и не се дължат на имунен отговор срещу тях, както е при проявите на свръхчувствителност. Подобна класификация на базата на механизма на биологичния агент трябва да бъде въведена в ежедневните грижи за пациентите, лекувани с биологичния агент и по този начин да докаже своята практичност.

Ключови думи: класификация, нежелани странични ефекти, биологична терапия.

През последните години на медицинския пазар се появиха десетки биологични модулатори на имунната система ("биологични агенти"), които се използват за лечение на ревматологични, хематологични и онкологични заболявания. Те включват моноклонални антитела, цитокини и фузионни белтъци (разтворими рецептори). Широкото използване на биологични агенти в съвременната медицина е предизвикателство за лекарите, тъй като то е пример за това как нови терапевтични медикаменти, основани на нови знания и модерни технологии бързо навлизат в клинична практика. Едновременно с натрупването на умения за боравене с биологични агенти, растат и броят и типа на страничните ефекти, наблюдавани при тяхното приложение. Според дефиницията на СЗО, утвърдена в Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (Държавен вестник, Р България, бр. 10 от 2000 г.) „Нежелана лекарствена реакция е вредна и непредвидима (неочаквана) реакция, която възниква при обичайно употребявани дози за профилактика, диагностика или лечение на заболявания или промяна на физиологични функции”. Наблюдаваните нежелани странични реакции на лекарствата са клинично различни. Naisbitt et al., и Edwards and Aronson ги класифицират в 6 подвида[1,2]:

Тип А (предвидими, силни) реакции, които се дължат на фармакодинамичната активност на медикаментите, тези реакции са дозо-зависими и могат да се предвидят, базирайки се на знанията за медикамента. Към тази група спадат състояния на хипотония, хипогликемия, хипокалемия и други, която се появяват след употреба на по-висока доза от медикаменти за лечение на хипертония и диабет.

Тип B (неясни, странни) реакции, които могат да се прогнозират и те не са дозозависими. При тях минимално количество от медикамента може да предизвика клинични прояви. Патогенетично тези реакции са имуномедиирани, много различни и включват реакция на свърхчувстителност. Те обикновено се дължат на вродени аномалии (идиосинкразия, генетични, ензимни и други аномалии) и имунопатологични процеси (лекарствена алергия).

Тип С (химични, хронични) реакции, които са свързани с химичната структура и метаболизмът (кумулацията) на медикамента.

Тип D (забавени) реакции, появяващи се години след началото на лечението и най-често са свързани с появи на неопластични заболявания.

Tип E (в края на лечението) реакции, настъпващи след спиране на лечението. Те най-често са свързани с екзацербация на оплакванията.

Тип F (неуспех при лечението) реакции, свързани с пълен неуспех на терапията, обикновено дължащ се на нежелани лекарствени взаимодействия.

Честотата на наблюдаваните НЛР се оценява по препоръчителните стандартни категории на CIOMS Working Group III, 1995 (Council of International Organizations of Medicl Sciences)[2]:

v  над 10% – много често;

v  от 1 до 10% – често;

v  от 0,1 до 1% – нечесто;

v  от 0,01 до 0,1% – рядко;

v  под 0,01% – много рядко.

Според Abbas et al.[4] биологичните агенти имат добре дефинирани набор от физиологични действия, които могат да обяснят някои нежелани странични ефекти върху пациента, като например грипоподобния синдром след употреба на интерферон-α. Биологични препарати, които са с голямо молекулно тегло, влияят върху функционалната годност на Т- и В-лимфоцитите, което води до различни форми на възпаление в организма, докато лечението с лекарства с малко молекулно тегло най-често води до реакции на свръхчувствителност[1,7].

Подобно на общата класификацията на страничните реакции на всички лекарства, страничните действия на биологичните медикаменти са класифицирани от Pichler в пет групи[1]:

1. Свързани с висока доза на медикамента,

2. Свързани с прояви на свърхчувстителност,

3. Свързани с настъпващ имунен/цитокинов дисбаланс,

4. Свързани с кръстосана реактивност,

5. Свързани с неимунно медиирани странични реакции.

Първа група или α-група, дължаща се на високо ниво на биологичния агент и определя синдром, дължащ се на освобождаване на цитокини.

Повечето цитокини и хемокини се произвеждат локално, имат местна активност и тяхното действие е автокринно или паракринно (интерлевкин-1, интерлевкин-2). Някои цитокини (TNF-α, интерлевкин-5, интерлевкин-6, интерлевкин-12, интерлевкин-17, интерлевкин-23 и др.) имат системна активност, която влиза в действие, ако имунната реакция е силна. Поради тази причина, при част от цитокините локалната концентрация е относително висока, а системната концентрация -ниска. Ако цитокин се прилага терапевтично (например интерлевкин-1, интерлевкин-2, интерлевкин-6) ситуацията се променя: сравнително високи системни концентрации се прилагат за постигане на ефективно достатъчно висока концентрация на мястото на патологичния процес. Подобни високи системни концентрации могат да предизвикат тежки странични ефекти, които да ограничат използването на цитокините като терапевтичен подход.

Втора група или β-група, дължаща се на реакция на свърхчувстителност към биологичните агенти. Причина за това е степента на хуманизация на препарата, ко-факторност и типа на алергична реакция, която те предизвикват.

Степен на хуманизация. Цитокините са белтъчни молекули и е естествено при тяхната употреба част от пациентите да получат реакция на свърчувстителност. Честотата на тези реакции зависи от степента на хуманизиране на цитокина – т.е. начинът, по който той е получен. Използването на химерни и миши антитела често води до бърз и мощен имунен отговор, който има клинична проява; за разлика от тях при използване на хуманизирани или напълно човешки антитела се наблюдава ниска имуногенност, имунологична толерантност и липса на клинична симптоматика.

Ко-факторност. Съдържанието на добавки в биологичния препарат може да промени имуногенността му и да предизвика алергична реакция. В литературата са цитирани случаи на имунологична реакция не към самия биологичен медикамент, а към част от добавките за стабилизиране на препарата или гумените запушалки на флакона. От доказано значение за алергичните реакции е начинът на прилагане на медикамента – венозно или подкожно. Образуването на антитела към използваните медикаменти може да се намали в човешкия организъм при едновременното приложение на цитостатик (например метотрексат в доза 10-15 mg седмично).

Тип на алергична реакция. Алергични реакции са хуморални (тип I, II и III) и клетъчно медиирани (тип IV)[2,3,6].

I тип е афанилактичен и свързан с Ig E. При този тип специфични лекарствени антитела се свързват посредством техния Fc фрагмент с рецептори, локализирани върху повърхността на мастните клетки. При повторно приложение на лекарството последва реакция, при която от повърхността на адипоцитите се освобождават медиатори (хистамин, серотонин, левкотриените C4 и D4, простагландини, PAF и др.), предизвикващи уртикария, оток на Квинке и анафилактичен шок. Тези реакции са наблюдават до 20 минути след инжектирането и това трябва да бъде разграничено от неспецифично възпаление, индуцирано от разтворителя, който може да доведе до локално зачервяване и типичен обрив. Повечето от тези алергични реакции са леки, но Abramowicz et al., описват тежка Ig E-медиирана анафилаксия[1,2].

II тип, наречен цитотоксичен се манифестира с хемолитична анемия, левкопения, агранулоцитоза, апластична анемия, тромбоцитопенична пурпура, органни увреждания При този тип комплексите лекарството/антитяло (Ig G) се свързват с рецептори, разположени върху повърхността на кръвните клетки. При повторно приложение на лекарството на повърхността на кръвните клетки протича имунна реакция, активира се системата на комплемента и се предизвиква цитолиза.

III тип алергична реакция, протичащ с имунокомплексен васкулит. Медиира се от циркулиращи антитела (предимно IgG). Комплексът антиген-антитяло действа върху съдовия ендотел, активира системата на комплемента и по този механизъм засилва деструктивните възпалителни процеси. Манифестира се с обриви, серумна болест (фебрилитет, артралгия, лимфаденопатия), нодозен полиартериит, синдром на Стивънс–Джонсън.

IV тип (забавен тип свръхчувствителност) е клетъчно медииран от антитела, продуцирани от сенситизирани Т-лимфоцити, носещи върху клетъчната си мембрана съответните рецептори за свързване с антителата. При контакт с антигена Т-лимфоцитите произвеждат лимфокини, които привличат гранулоцити и предизвиквт възпалителна реакция, проявяваща се като контактен дерматит, обриви, температура.

По време на инфузия с инфлексимаб (ТНФ-а блокер) са описани остри, тежки реакции[1]. Подобни алергични реакции се срещат се в 3-5% от пациентите, лекувани с химерни антитела и те не са Ig E-медиирани[5,14]. Патофизиологичните механизми не са съвсем ясни и се свързат с активиране на имунните клетки или сактивиране на системата на комплемента чрез имунни комплекси[11,14,15].

Забавените реакции на свърхчувстителност се появявят шест часа след прилагането на биологична терапия. Физиологичният имунен отговор към чужд, разтворим протеин е имуноглобулин-медииран (В-лимфоцит клетъчно-медииран) т.е. след приложение на биологичния агент се синтезира имуноглобулин от клас G. Синтезиране на Ig G антитела срещу биологичния агент може да се установи и при пациенти, които са на имуносупресивно лечение с метотрексат[7,8,11]. Същите автори установяват лекарствено индуцирани антитела в 68% от пациентите, лекувани с инфлексимаб[11,12]. Наличието на тези антитела не е непременно свързано с клинични симптоми. Най-често ефектът е инактивиране на биологичния агент, поради което за да има същия клиничен ефект, пациентът увеличава дозата на медикамента или честотата на приложението му. Последващата промяна на фармакокинетиката може да доведе до други странични симптоми като костна аплазия, бъбречна или чернодробна увреда[10].

Синтезираните антитела към биологичния агент водят до активиране на комплементарната каскада чрез образуване на имунни комплекси[1,8], както и до рецептор-медиирано активиране на неутрофили от комплексите Fc-IgG. Клиничната изява на това е серумна болест, васкулит и нефрит. 3-12 дни след прилагане на биологични медикаменти се наблюдава забавена реакция на свръхчувстителност, проявяваща се с миалгиии, артралгии, фебрилитет, "обрив", сърбеж, оток по лице и устни, дисфагия[14].

Имунна тромбоцитопения, наблюдава при болни на лечение с биологична терапия, се дължи на образувани имунни комплекси между Fc-рецептори на приложения медикамент и тромбоцитни рецептори. Ако фагоцитарната система на черния дроб и далака на пациента успеят да отстраняват от циркулацията тези комплекси, този феномен няма клинична проява[6,15].

В имуноглобулин зависими реакции Т-лимфоцитите имат роля на регулатори на хуморалния имунен отговор. За разлика от реакциите на свръхчувствителност към биологични медикаменти с малко тегло, където Т-клетъчно-медиираните реакции причиняват различни обриви или токсично действие върху черния дроб и костния мозък, биологични агенти с високо молекулно тегло предизвикват подобни реакции рядко. При провеждане имунохистологични изследвания на местото върху кожата, където етанерцепт (разтворим TNF-арецептор) е приложен, Werth (16) установява Т-лимфоцитна инфилтрация, без да се съобщават клинични симптоми, свързани с този феномен. При съмнение за реакция на свръхчувствителност е необходимо да се проведат кожни тестове. Ако в организма на пациента са се образували специфичен Ig E към биологичния агент се проявят обриви, ако се индуцира Т-клетъчна имунна реакция и 24-72 часа след приложението на медикамента се на мsстото на инжектиране се установяват уплътнения и везикули[7,16].

Най-точният начин за откриване на новообразувани антитела към биологичния агент се осъществява чрез ELISA (ензим-свързан имуносорбентен анализ) методика и всички пациенти, които са на биологично лечение, трябва периодично да бъдат изследвани за наличието им[1,2,3,5].

Всичките четири типа на алергични реакции могат да се наблюдават при ревматологично болни при лечение с венозни или подкожни антицитокинови препарати (инфлексимаб, адалимулаб, етаперцеп, Ро-актемра и други)[1,5,12].

Трета група или γ-група – дължи се на синдроми, чиято проява е израз на имунен/цитокинов дисбаланс

Смисълът на използването на биологичните агенти е подтискане на възпалителния отговор. Но дори и най-хуманизираният биологичен агент може да доведе до нарушение на функция на имунната система, което да доведе до развитие на имунодефицитни промени, дължащи се на имунен/цитокинов дисбаланс. Доказано е, че при използване на анти-ТНФ-а-блокери настъпва потискане на функциите на макрофагите и това води до развитие на клинично проявени форми на туберкулоза и листериоза, особено при болни с латентна ТБС.

Имунната система е добре балансиран механизъм с централната и периферна толерантност, регулаторните Т клетки и растежни фактори. Всички имунни процеси, свързани с възпаление, имунна толерантност и имунна памет се дължат на Th1 / Th2 баланс[4,18]. Аплицирането на някои цитокини, които имат имунорегулаторна функция може да доведе до сътресение на този баланс. Клинически това се проявява с развитие на автоимунитет (синтезиране на антинуклеарни антитела или други антитела) и автоинфламаторни отговори (еозинофилни или неутрофилни възпаления без налични автоантитела, което води до развитие на кожен псориазис)[1,3].        

Неутрализирането на ТНФ-α води често да автоимунни явления и не рядко дори до автоимунни заболявания. Антинуклеарни антитела могат да бъдат намерени в до 11% от пациентите, лекувани с етанерцепт[18], и в до 68% от пациентите, лекувани с инфликсимаб[11,12]. Развитието на клинично проявен системен лупус еритематодес се среща в 0.5% от пациенти на лечение с анти ТНФ-а блокери, а развитие на демиелинизиращи състояния при същата група лекувани болни в по-малко от 0,3%[16,17]. Според Day et al. провеждане на анти-TNF-α лечение на пациенти с множествена склероза не трябва да се провежда, тъй като клиничната симптоматика на заболяването се влошава.

Използването на имуностимулираща терапия с IFN-α може също да предизвика автоимунни и автоинфламаторни заболявания като системен лупус, системна склероза, синдром на Гилен-Баре, автоимунен тиреоидиит, идиопатична тромбоцитопенична пурпура, витилиго. Патогенетичните механизми за това не са напълно изяснени. То може да се дължи на имуностимулиращи ефекти на IFN-α, водещи до появата на скрити антигени, за повишаване на експресията на ко-стимулиращи молекули или до подобрена сигнализация в активирани В-клетки, секретиращи антитела[19].

Автоинфламаторни или алергични заболявания възникват при дисбаланс между Th1-Th2 лимфоцитно ниво. Th1-лимфоцитите са отговорни за макрофагеалната функция, производството на комплемент-фиксиращи антитела и клетъчен имунен отговор, докато Th2 -лимфоцитите отговарят за увеличено синтезиране на на Ig E/Ig G4 и еозинофилни възпаления. Двете Т-лимфоцитни клетъчни субпопулации се контролират помежду си, като например на IL-4, получен от Th2 – лимфоцити подтиска Th1 контролирани макрофаги и синтезиране на Ig E, докато произведеният от Th1 IFN-y стимулира макрофагите, но потискат синтезиране на Ig E[1,4,15].

Биологичната терапия променя този баланс, тъй като аплициране на даден цитокин, произведен в човешкия организъм от Th1 или Th1 лимфоцити, води до усилване или намаляване на автоимфламорения процес. Намаленото синтезиране на TNF-α при пациенти води до контролиране на процеса на автоинфламация при болни с ревматоиден артрит, псориатичен артрит или анкилозиращ спондилит[1,4,15].

При лечение с анти-TNF-a блокери доказано се наблюдава развитие на различни кожни заболявания. Те често имат вид на атопичен дерматит или лихеноиден кожна реакция[1].

Четвърта група или δ-група, свързана с кръстосана реактивност

Кръстосана реактивност се дължи на експресия на същия антиген върху различни тъканни клетки и реакцията на антитяло към подобната структура. Туморните антигени често са "нормални" протеини, които са свръхекспресирани на туморни клетки. Антитела срещу тези антигени също могат да реагират с тези структури на нормалните клетки. Например, епидермален растежен фактор рецептор е силно експресиран в различни карциноми с различен произход и се счита, че е частично свързан с развитието на тумор[9]. В този контекст, използването на антицитокиниви препарати като анти-ТНФ-а блокери също може да доведе до някакъв тип кръстосана реактивност, но категорични медицински доказателства за това засега не съществуват[2].

Пета група ɛ-група, свързана е с неимунологични странични ефекти

Базирайки се на медицина на доказателствата е установено, че биологичната терапия влияе на много от физиологични функции на организма. По този начин е установена ролята на TNF-α за развитие на сърдечна недостатъчност. Парадоксално при тези пациенти е, че те въпреки че имат високи нива на TNF-α, неутрализиране на TNF-α води до влошаване на заболяването[20]. При лечение с IFN-α са установени невропсихиатрични странични ефекти (остра обърканост, депресия), както и различни ретинопатии[20]. Проявите на подобни неимунни странични ефекти са чести и понякога те се дължат на кръстосана реактивност (тип δ реакции), ако са включени антитела. Тези неочаквани странични ефекти на биологични агенти дават възможност за откриване на нови функции на молекулите, които първоначално не са били известни.

Заключение

Биологичната терапия става вече ежедневна, но е необходимо изучаване на последиците от нея и класифицирането на нежелани странични ефекти. Анализът на нежелани странични реакции на различни биологични агенти показва, че много от тях са свързани с тяхната биологична активност и не се дължат на имунен отговор срещу тях, както е при проявите на свръхчувствителност. Ясно е, че такава класификация на базата на механизма на биологичния агент трябва да бъде въведена в ежедневните грижи за пациентите, лекувани с биологичния агент, и по този начин да докаже своята практичност.

Използвана литература:

1. Pichler WJ., “Adverse side-effects to biological agents”, Allergy., 61;912-920, 2006.
   1. Ламбев, Ив. Нежелани лекаствени рекции. В кн. Принипи на медицинската фармакология – 2 изд. Под редакцията на Ив. Ламбев.Медицина и физкултура, София, 2010, 270– 283 и Фармакология – 2 изд. (учебник за студенти по хуманна медицина). Под ред. на Ив. Ламбев и Н. Бояджева. Медицинско издателство „АРСО”, София, 2010, 529–569 (актуализация 2017 г.).
   2. Кадурина M, С. Василева, Д. Господинов, Х. Добрев, Ж. Казанджиева, Г. Mатеев, Е. Обрешкова, К. Праматаров, С. Тонев, М. Трашлиева, Е. Христакиева, Т. Черкезов, Р. Янкова, Н. Цанков, “Ръководство за лечение на псориазис с биологични продукти на Българско дерматологично дружество”, Консенсус, 2013 г , София.
   3. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and molecular immunology, 6th edn. Philadelphia, USA: WB Saunders Company, 2005
   4. Weber RW. Adverse reactions to biological modifiers. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:277–283.
   5. Naisbitt DJ, Gordon SF, Pirmohamed M, Park BK. Immunological principles of adverse drug reactions: the initiation and propagation of immune responses elicited by drug treatment. Drug Saf 2000;23:483–507.
   6. Coombs RR, Gell GP. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. In: CoombsRR, ed. Clinical aspects of immunology. Oxford, UK: Oxford Univ Press 1968:575–596.
   7. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions.Ann Intern Med 2003;139:683–693.
   8. Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23:5235–5246.
   9. Boven K, Knight J, Bader F, Rossert J, Eckardt KU, Casadevall N. Epoetin-associated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant 2005;20(Suppl. 3):iii33–40.
   10. Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, D’Haens G, Carbonez A et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003;348:601–608.
   11. Lipsky PE, Van Der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594–1602.
   12. Abramowicz D, Crusiaux A, Goldman M. Anaphylactic shock after retreatment with OKT3 monoclonal antibody. N Engl J Med 1992;327:736.
   13. Han PD, Cohen RD. Managing immunogenic responses to infliximab: treatment implications for patients with Crohn's disease. Drugs 2004;64:1767–1777.
   14. Arimura K, Arima N, Ohtsubo H, Matsushita K, Kukita T, Ayukawa T et al. Severe autoimmune thrombocytopenic purpura during interferon-alpha therapy for chronic myelogenous leukemia. Acta Haematol 2004;112:217–218.
   15. Werth VP, Levinson AI. Etanercept-induced injection site reactions: mechanistic insights from clinical findings and immunohistochemistry. Arch Dermatol 2001;137:953–955.
   16. Debandt M, Vittecoq O, Descamps V,  Le Loet X, Meyer O. Anti-TNF-alpha-induced systemic lupus syndrome. Clin Rheumatol 2003;22:56–61.
   17. Day R. Adverse reactions to TNF-alpha inhibitors in rheumatoid arthritis. Lancet 2002;359:540–541.
   18. Rifkin IR, Leadbetter EA, Busconi L,Viglianti G, Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors, endogenous ligands, and systemic autoimmune disease. Immunol Rev 2005;204:27–42.
   19. Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS, Kramer JM, Braun MM. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003;138:807–811.

М. Генева-Попова, К. Краев, С. Алиманска, В. Попова, С. Попова

Сподели: