Серумни маркери на сърдечния екстрацелуларен матрикс (кардиална колагенова обмяна) при болни с есенциална хипертония и сърдечна недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване

¹А. Николов, ²М. Цекова, ²К. Костов
¹Научно-изследователски институт, МУ - Плевен
²Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести“, МУ - Плевен

Есенциалната хипертония е една от най-често срещаните причини за сърдечна недостатъчност. Добре известно е, че при изследването на клетъчната и молекулярната биология на сърдечната недостатъчност, фокусът е насочен към кардиомиоцитната дисфункция. Сърдечната недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване (СНгпФИ) представлява синдром, който се характеризира със следните критерии: 1. ЛКФИ% - 40-49%; 2. Симптоми и/или признаци на сърдечна недостатъчност; 3. Повишени нива на натриуретични пептиди и поне един допълнителен критерии: a) значима структурна сърдечна болест (ЛКХ/↑ЛП) и/или b) диастолна дисфункция. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) са основните типове колаген, които изграждат кардиалният екстрацелуларен матрикс. Биомаркерите, коит проследяват тяхната обмяна са:

(a) N-терминален пропептид на колаген тип III (PIIINP) - маркер за колагенова тип III синтеза; (b) C-терминален пропептид на колаген тип I (PICP) - маркер за колагенова тип I синтеза;

(c) N-терминален пропептид на колаген тип I (PINP) - маркер за колагенова тип I синтеза;

(d) C-терминален телопептид на колаген тип I (ICTP) - маркер за колагенова тип I деградация.

Въведение

Сърдечният екстрацелуларен матрикс (ЕЦМ) е една динамична, метаболитно активна структура, която играе независима и важна роля в прогресията на сърдечната недостатъчност. Сърдечният ЕЦМ включва мрежа от фибриларен колаген, базална мембрана и протеогликани. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) осигуряват структурния интегритет на граничещите кардиомиоцити. Повишеното натрупване на фибриларен колаген, или фиброза, се наблюдава при множество патологични състояния. Проучванията в областта на хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) ясно демонстрират, че екстрацелуларните ензими за колагенова деградация (наричани матриксни металопротеази или ММР), се срещат в повишени нива в миокарда на болни с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) (1a).

Литературни данни

Съединителнотъканните протеинни компоненти - еластин и колаген са основни струкурни елементи на ЕЦМ и играят важна роля в съдовата функция както в норма, така и при патологични процеси. При сърдечната недостатъчност се наблюдава процес, наречен миокардно ремоделиране. Този процес включва два главни етапа на клетъчно ниво:

(a) Хипертрофия, дисфункция, и смърт на кардиомиоцити и (b) Повишено отлагане на колаген и последваща лезия на ЕЦМ, често описвано с недостатъчно пълния термин „миокардна фиброза“. В голяма степен тя е свързана с повишена колагенова обмяна и ускорено и нарушено образуване и натрупване в миокарда на колаген тип I и III, регулирани от MMP-1,2,3,8,13 и TIMP-1.

Сърдечният ЕЦМ е смятан дълго време за релативно инертен, подпомагащ скелет на миоцитите и съдовете на сърцето. Сега се знае, че сърдечният ЕЦМ е една динамична, метаболитно активна структура, която играе независима и важна роля в прогресията на сърдечната недостатъчност (1b). Оценката на кардиалната колагенова обмяна посредством определянето на биологични маркери е полезно средство за мониторирането на ремоделирането и фиброзата на сърдечната тъкан както в експериментални модели, така и при клинични проучвания[2].

Последните постижения в проучванията в областта на биомаркерите при сърдечна недостатъчност (СН) предполагат наличието на нови и обещаващи индикатори, които спомагат на традиционните методи за оценка на засегнатите пациенти. Такива са биомаркерите на колагеновата тип I и тип III обмяна. С големия брой биомаркери, които са налични в момента или скоро ще бъдат на разположение в клиничната практика, ще бъде възможно по-доброто разбиране на патогенезата на СН, нейната ранна диагноза и прогноза, както и фокусирането на бъдещи терапии към това заболяване[3].

Циркулиларащи колагенови биомаркери и сърдечна недостатъчност

Типовете актуални маркери на колагеновата тип I и тип III обмяна с практическа стойност и значение са следните четири вида:

C-терминален пропептид на колаген тип I (PICP)

Серумен карбокси-терминален пропептид на проколаген тип I (PICP) се генерира по време на извънклетъчната конверсия на проколаген тип I в колаген тип I от костния ензим морфогенетичен протеин-1 или проколаген карбокси-терминална протеиназа. Нетното освобождаване от сърцето в кръвообращението на PICP е наблюдавано при сърдечна недостатъчност, което предполага сърдечен произход на системния PICP при този синдром. Серумните PICP са свързани с тежестта на СНрФИ и със смъртността при СНзФИ и СНрФИ. От интерес е съотношението PICP към серумна PIIINP при малигнени камерни аритмии при СН.

N-терминален пропептид на колаген тип III (PIIINP)

Повечето серумни PIIINP се генерират по време на извънклетъчната конверсия на проколаген тип III до колаген тип III от ензима проколаген аминотерминал протеиназа. Серумната концентрация на PIIINP корелира с тежестта на СН. В допълнение, намаляването на степента на колагенова обемна фракция в СН пациенти, лекувани със спиронолактон се придружават и от намаляване и на серумния PIIINP. Серумните PIIINP са свързани с тежестта и прогнозата при СН, независимо от ФИ%.

N-терминален пропептид на колаген тип I (PINP)

PINP е маркер за синтеза на колаген тип I. Пропептидите от проколаген тип I се получават от колаген тип I. Този прекурсор съдържа кратка сигнална последователност и пептиди за удължаване на терминалната част: амино-краен пропептид (PINP) и карбокси-краен пропептид. Тези пропептидни разширения се отстраняват от специфични протеинази преди образуването на колагеновите молекули. И двата пропептида могат да бъдат открити в циркулацията и тяхната концентрация отразява скоростта на синтеза на колаген тип I. PINP може да бъде детектиран в циркулацията като "интактна" или тримерна молекула и мономер. В сравнение с контролните лица PINP не се различава значително при пациентите с ХКМП, със СН и при пациентите с хипертония със или без запазена ФИ%.

C-терминален телопептид на колаген тип I (ICTP)

Колагеновото кръстосано свързване определя устойчивостта на колагеновите влакна към деградация от матриксни металопротеинази (MMP). Поради това колкото по-стабилна е мрежата от колагенови тип I влакна, толкова е по-малко разцепването на пептиден колаген тип I телопептид (CITP) от ензим MMP-1. По този начин отношението IСTP/MMP-1 е свързано обратно пропорционално със стабилността на миокарндата колагенова мрежа. Отношението IСTP/MMP-1 е независимо свързано с риска от хоспитализация за СН. Комбинацията от ниско отношение IСTP към MMP-1 и високи PICP нива идентифицира СН пациентите с най-висок риск. Представените тестове за циркулиращи биомаркери на миокардната интерстициална фиброза имат някои ограничения. Те не са напълно специфични за сърцето, и промените в техните концентрации могат да представляват интегрирани аномалии на сърдечно-съдовата система, както и и/или влияние на съпътстващи заболявания, засягащи метаболизма на колаген.

Ремоделиране на миокардния екстрацелуларен матрикс при сърдечна недостатъчност

Сърдечният ЕЦМ включва мрежа от фибриларен колаген, базална мембрана и протеогликани. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) осигуряват структурния интегритет на граничещите кардиомиоцити, осигурявайки по този начин възможността миоцитното съкращение да се предаде в цялостна ЛК помпена функция. Поради това патологични промени в структурата на миокардния колаген може да доведат до механизъм, допринасящ за прогресивна ЛК дилатация и ремоделиране, които са в основата на развитието на хроничната сърдечна недостатъчност[4]. Повишеното натрупване на фибриларен колаген, или фиброза, се наблюдава при множество сърдечни заболявания. Важно е да се подчертае, че т.нар. „заместителна фиброза” е най-често краен процес. Последните проучвания в областта на ХСН ясно демонстрират, че екстрацелуларните ензими за деградация (наричани матриксни металопротеази ММР), се срещат в миокарда на болни с ХСН[5].

Маркери за колагенова тип I и III синтеза са: Проколаген тип III амино-терминален пептид (PIIINP), Проколаген тип I карбокси-терминален пептид (PICP), Проколаген тип I амино-терминален пептид (PINP) и Карбокситело пептид I (CITP). Ензими за колагенова деградация са: Матриксна металопротеаза тип 1- (MMP-1), Матриксна металопротеаза тип 2- (MMP-2), Матриксна металопротеаза тип 9 - (MMP-9), като важна роля в процеса играят и тъканен инхибитор на матриксна металопротеаза тип 1 - (TIMP-1), както и натриуретичните пептиди - (BNP и NT-proBNP) - маркери за диагностициране и мониториране на сърдечна недостатъчност[6]. Оценката на сърдечната колагенова обмяна посредством определянето на биологични маркери е полезно средство за мониторирането на ремоделирането и фиброзата на сърдечната тъкан[7,8]. Поради тази причина са разгледани следните научно-изследователски и клинични проучвания обект на които е колагеновата тип I и III обмяна при сърдечна недостатъчност:

• Martos et al., 2009[9] установяват, че серумните маркери на колагеновата обмяна са предиктори за диастолна дисфункция и СНзФИ. Матриксна металопротеаза 2 (ММР-2), ензим отговарящ за колагеновата деградация е най-сенситивен и специфичен биомаркер за идентификацишта на СНзФИ. Интересно, MMP-2 превъзхожда BNP, най-широко изполваният биохимичен маркер за диагнозата на СНзФИ. Авторите откриват също така, че комбинирането на MMP-2 с BNP може да бъде изполвано за подобряване на позитивната предиктивна или негативната предиктивна сила на определянето на СНзФИ. Докато маркерите за сърдечна фиброза са по-малко ефективни за определяне на цялостната диастолна дисфункция, PICP е много силен предиктор за диастолно пълнене по „рестриктивен тип”, най-тежката форма на диастолна дисфункция. Тези резултати п одкрепят изключително важната роля на маркерите на колагеновата обмяна в диагнозата на СНзФИ и тежка диастолна дисфункция.
• Klappacher G. et al.,[10] намират при болни с ХСН със систолна дисфункция, че серумните нива на маркера за колагенова синтеза, проколаген тип III амино-терминален пептид (PIIINP), е значимо свързан с морталитета.
• Съществуват данни, че при пациентите с хипертония, колагеновата синтеза е повишена, а деградацията намалена. В своето проучване Diez, 2007[11] показват, че биологичните маркери на сърдечната колагенова синтеза са повишени, а маркерите за деградация са понижени при сърдечна недостатъчност, предполагайки акумулация на кардиален колаген. Авторите наблюдават значимо повишение в нивата на колаген тип III синтеза, но няма промяна в колаген тип I, определян от PINP и PICP нивата.
• В изследването, пациентите с ХСН, серумните PIIINP концентрации са по-високи отколкото в контролите, което в съответствие с предишни данни Host N et al.,[12]. Нещо повече, серумните PIIINP концентрации са независими предиктори за смъртността. За разлика от това, серумните нива на PICP и PINP не са свързани със смъртността.
• Отсъствието на промени в колаген тип I маркерите в изследваните пациенти с ХСН е в съответствие с резултатите на Schwartzkopff et al., 2002, който не наблюдава повишение на PICP нивата при пациенти с ДКМП vs. контроли[13].
• По същия начин Lombardi et al., 2003 показва повишение в PIIINP нивата, без промени в PINP и PICP нивата при пациенти с ХКМП, в сравнение с контролите[14]. Заедно с повишение на нивата на маркерите за колагенова синтеза, резултатите на авторите предполагат, че колагеновата деградация е по-бавна при пациентите с ХСН, което води до сърдечна фиброза. Резултатите от предшестващите изследвания са неубедителни. Резултатите на авторите показват повишени нива на MMP1, TIMP1 отчетливо повишение на MMP1/TIMP1 отношение интерпретирано като нарушен баланс с предоминиране на колагенолитична активност при лекостепенна към умерена ХСН[13].
• По същия начин изявата на TIMP1 и MMP1 mRNA са повишени при пациенти с декомпенсирана СН vs. стабилна СН Barton et al., 2003[15].
• От друга страна, при тежка ХСН, каквито са случаите на авторите Spinale et al., 2000[16] и в съответствие с техните предишни резултати, миокардната концентрация на MMP1 е понижена, и сърдечната експресия на TIMP транскриция и протеини е също значително понижена Li Y Feldman et al.,[17].
• Асоциирана с редукцията на TIMP1 нивата както при неисхемична, така и при ИКМП, абсолютната редукция в MMP1/TIMP1 отношението също се наблюдава Spinale F. et al., 2000[18].
• Проучвания показват, че дефицитът на TIMP1 усилва ЛК ремоделиране след миокарден инфаркт при мишки Creemers E., 2003[19].
• Освен това, проучвания, базирани на експериментална сърдечна недостатъчност, откриват времезависима промяна на активността на ММР при прогресирането на на ХСН Spinale F. Et al., 1998[20]. Едновременното понижение на MMP1 и TIMP1 нивата води до MMP1/TIMP1 отношение и в двете субгрупи от пациенти с ХСН подобно на това в контролната група. Това може да бъде в резултат на адаптивен процес, за да се повиши MMP активността[18]. Той може също така да отразява невъзможност на миокарда да нормализира повишения стрес върху стената след започването на сърдечната декомпенсация Janicki J. et al. 2004[21].
• Авторите Yiliang Su et al., 2017 изследват връзката между серумните нива на ламинин, колаген тип IV и проколаген III N-терминален пептид и прогресията на интерстициална белодробна болест в ретроспективно проучване, обхващащо 162 случая на идиопатична пулмонална фиброза и 161 случая на болести на съединителната тъкан и 160 здрави контроли. Серумните LN, IVC, PIIINP, са значимо повишени при пациентите с идиопатична пулмонална фиброза или болести на съединителната тъкан, в сравнение със здрави контроли (р < .05) и са още повече увеличени при случаите с остра екзацербация (р < .05)[22].
• Авторите M. Batlle et al., 2016 предоставят данни за използването на серумните нива на високо сензитивен тропонин T, галектин-3 и C-терминален пропептид на тип I проколаген в проследяване на пациенти със сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване: сравнвние на разтворим AXL и BNP. Hs-TnT нивта корелират с клинияните характеристики за напреднала ХСН. Пациентите в по-високият квартил на BNP, hs-TnT, CICP и sAXL имат повишен риск от клинично събитие[23].
• В проучването RELAX Trial Substudy през 2015 г. (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure) е изследван Галектин-3 при СНсФИ. Резултатите показват, че Gal-3 нивата са свързани с възрастта и тежестта на бъбречната дисфункция. При манифестирана СНзФИ, Gal-3 се свързва с тежестта на бъбречната дисфункция[24].
• Циркулиращите маркери на колаген тип I, III, и IV при пациенти с дилатативна кардиомиопатия (ДКМП) и връзките с миокардната колагенова експресия са проучени от Kazuya Nagao et al., 2018. Анализирани са при 80 пациенти с ДКМП CITP, PIIINP, и P4NP 7S. CITP и PIIINP обратно корелират с гломерулно филтрационно ниво (GFR) (r =−0.41, P<0.001 and r =−0.32, P = 0.004); P4NP 7S корелира с B‐тип натриуретичен пептид (r = 0.32, P = 0.003) и γ‐glutamyltransferase (r = 0.38, P<0.001). При 33 пациенти с ендомиокардна биопсия, миокардният колаген тип I и III mRNA експресия корелира с LV end‐diastolic volume index (r = 0.42, P = 0.02 and r = 0.54, P = 0.002), докато миокардната колаген тип IV mRNA експресия не корелира а LV end‐diastolic volume index или с фракцията на изтласкване. Всеки КДП не корелира с миокардната експресия на съответната им mRNA. Изследването показва, че CITP, PIIINP, и P4NP 7S не отразяват миокардната колагенова mRNA експресия, а вероятно екстракардиална органна увреда при сърдечна недостатъчност[25].
• Прогностичната стойност на колагеновите биомаркери за сърдечна недостатъчност с и без съхранена фракция на изтласкване е разгледана в MESA (Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis) през 2018 г. Изследвани са проби на мултиетнически пациенти 3187, на възраст от 45 до 84 години без сърдечно-съдово заболяване. Изследвани са начали серумни PIIINP и ICTP концентрации чрез радиоаимуноанализ. Случаите на СН са разделени на такива като СНрФИ (HFrEF; EF <45%) и СНзФИ (HFpEF; EF ≥45%). Нито ICTP или PIIINP значимо предсказват поява на СНрФИ. Честотата на появата на СНзФИ за 100 субекта за 13 години е 1.65 за PIIINP срещу 3.00 за PIIINP (P=0.002) в модел 1 и съответно 1.45 срещу 2.59 (P=0.003) в модел 2. За ICTP е 1.79 срещу 3.64 (P = 0.002) в модел 1 и 1.58 срещу 3.12 (P = 0.002) в модел 2. Високите нива на циркулиращи ICTP и PIIINP като колагенови биомаркери се асоциират със СНзФИ, а не със СНрФИ[26].
• Връзката между проколаген тип III амино терминален пептид и миокардна фиброза при хипертоници с и без ЛКХ е изследвана от авторите CS Moreira et al., 2015. Резултатите показват, че повишените нива на PIIIP показват, че тип III колагеновата синтеза се повишава при хипертониците, особено при тези с ЛКХ, загатвайки, че уврежданията на сърцето при артериална хипертония са резултат не само на хипертрофиралата ЛК мускулатура, но също и на повишено колагеново отлагане в камерната стена и около коронарните съдове. Следователно, измерването на серумен PIIIP може да бъде полезно за неинвазивна оценка на миокардното ремоделиране при артериална хипертония[27].
• Официален научен рапорт на American Heart Association (АНА) през 2017г. разглежда ролята на биомаркерите за превенция, оценка и лечение на сърдечната недостатъчност. Като значими са посочени натриуретичните пептиди, разтворимият супресор на туморигеницитет-2, кодиран от ST2-ген, високочувствителен тропонин, галектин-3, среднорегионален проадреномедулин, цистатин-C, интерлевкин-6, прокалцитонин, и други. Въпреки това, съществува нужда от по-детайлна оценка и нови маркери за ранно определяне на терапевтични стратегии[28].
• Авторите Michalski В et al., 2017 проучват връзката между диастолна дисфункция и селектирани биомаркери на колагеноват обмяна при сърдечна недостатъчност със запазена и редуцирана фракция на изтласкване. Включени са 62 пациенти със сърдечна недостатъчност. Установява се силна негативна корелация на PIIINP и стрейн в групата със СНрФИ (r = 0.74, p = 0.005), и само умерена негативна корелация в групата със СНзФИ (r = 0.55, p = 0.02). При пациентите със СНрФИ, се установява умерена негативна корелация между началните нива на галектин-3 и стрейн (r = 0.59, p = 0.03). В заключение, PIIINP показва силна негативна корелация с ЛК-стрейн[29].

Дискусия

Последните постижения в проучванията в областта на биомаркерите при сърдечна недостатъчност предполагат наличието на нови и обещаващи индикатори, които биха могли да помогнат на традиционните методи за оценка на засегнатите пациенти. С големият брой биомаркери, които в момента са налични, или скоро ще бъдат на разположение в клиничната парктика, ще бъде възможно осъществяването на по-добро разбиране патогенезата на СН, нейната ранна диагноза и прогноза, както и фокусирането на бъдещи терапии към това заболяване. При сърдечната недостатъчност, вероятно промените в колагеновият търновър настъпват в ранен стадий на заболяването, още преди сърдечната недостатъчност да е клинично детектирана.

Значима част от случаите на сърдечна недостатъчност със съхранена и гранично потисната ФИ% (СНзФИ) и (СНгпФИ) се дължат на диастолна дисфункция, често вследствие на хипертензивно-съдова болест. СНзФИ заема приблизително 20-50% от всички случаи на сърдечна недостатъчност в клиничната практика. В много случаи диагнозата на този тип сърдечна недостатъчност в клиничната практика представлява предизвикателство заради влиянието на различни технически, физиологични фактори или наличието на предсърдно мъждене, често изискващо акуратна дефиниция на диастолната дисфункция. Това води до необходимостта от търсенето на нови и актуални биомаркери за оценка на тези пациенти.

Изводи

Изследването на обмяната на колагеновите тип I и III биомаркери на кардиалния ЕЦМ при пациентите със сърдечна недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване би помогнало за:

• Установяване на ранни имунологични маркери за диагноза, прогноза и мониториране на сърдечната недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване с причина есенциална хипертония.
• По-доброто разбиране на ролята на колагеновия тип I и III метаболизъм в патогенезата на ХСН.
• Фокусиране на бъдещи терапевтични възможности за повлияване на ХСН, засягащи кардиалната ЕЦМ обмяна.

Използвана литература:

1. Rossi MA, Abreu MA, Santoro LB. Connective tissue skeleton of the human heart: a demonstration by cell-maceration scanning electron microscopic methods. Circulation. 1998;97:934 –935.

2. Spinale FG, Coker ML, Thomas CV, Walker JD, Mukherjee R, Hebbar L. Time-dependent changes in matrix metalloproteinase activity and expression during the progression of congestive heart failure: relation to ventricular and myocyte function. Circ Res. 1998;82:482– 495.

3. Douglas L. Mann, MD; Francis G. Spinale, MD, PhD. Activation of Matrix Metalloproteinases in the Failing Human Heart Breaking the Tie That Binds, (Circulation. 1998;98:1699-1702.)

4. Alla F. Early changes in serum markers of cardiac extra-cellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type II diabetes, The European journal of Heart failure, 8 (2006) 147, 147-153

5. Nicoloff G, S.Baydanoff, N.Stanimirova, Ch.Petrova, P.Christova. Relationship between elastin-derived peptides and the development of diabetic microvascular complications - a longitudinal study in children with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus, General Pharmacology, 35,2000,2,59-64

6. A.Nikolov, I. Tsinlikov, G. Nicoloff,I.Tsinlikova, A. Blazhev. Serum anti-collagen type IV IgM antibodies and development of microvascular complications in diabetics with essential hypertension.

7. Nikolov A., Tsinlikov I., Tsinlikova I., Nicoloff G., Blazhev A., Garev A., Serum anti-collagen type IV IgM antibodies and development of diabetic nephropathy in diabetics with essential hypertension. Central European Journal of Immunology 2016; Vol. 41, Issue 1, 2016, 86-92

8. A. Nikolov , I. Tsinlikov, I. Tsinlikova, G. Nicoloff, A. Blazhev, A. Garev, Abnormal levels of age-elastin derived peptides in sera of diabetic patients with arterial hypertension, Central European Journal of Immunology, Vol. 39, Issue 3, 2014, IF- 0,38

9. Ramón Martos, John Baugh, Mark Ledwidge, Christina O'Loughlin, Niamh F. Murphy,1 Carmel Conlon, Anil Patle, Seamas C. Donnelly, Kenneth McDonald1. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use of markers of collagen turnover. Eur J Heart Fail. 2009 Feb; 11(2): 191–197.

10. Klappacher G, Franzen P, Haab D, et al. Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis. Am J Cardiol 1995;75:913– 918.

11. Javier Díez. Mechanisms of Cardiac Fibrosis in Hypertension. Volume9, Issue7, 2007, Pages 546-550.

12. Host N, Jensen L, Bendixen P, Jensen S, Koldkjaer O, Simonsen E. The aminoterminal propeptide of type III procollagen provides new information on prognosis after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;76:869– 873.

13. Schwartzkopff B, Fassbach M, Pelzer B, Brehm M, Strauer B. Elevated serum markers of collagen degradation in patients with mild to moderate dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2002;4:439–44.

14. Lombardi R, Betocchi S, Losi M, et al. Myocardial collagen turnover in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2003;108:1455– 60.

15. Barton P, Birks E, Felkin L, Cullen M, Koban M, Yacoub M. Increased expression of extracellular matrix regulators TIMP1 and MMP1 in deteriorating heart failure. J Heart Lung Transplant 2003;22:738–44.

16. Spinale F, Coker M, Heung L, et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation 2000; 102:1944– 9.

17. Li Y, Feldman A, Sun Y, McTiernan C. Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in the failing human heart. Circulation 1998;98:1728– 34.

18. Spinale F, Coker M, Bond B, Zellner J. Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart: a potential therapeutic target. Cardiovasc Res 2000;46:225– 38.

19. Creemers E, Davis J, Parkhurst A, et al. Deficiency of TIMP-1 exacerbatesLVremodeling after myocardial infarction in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H364– 71.

20. Spinale F, Coker M, Thomas C, Walker J, Mukherjee R, Hebbar L. Time-dependent changes in matrix metalloproteinase activity and expression during the progression of congestive heart failure: relation to ventricular and myocyte function. Circ Res 1998;82:482–95.

21. Janicki J, Brower G, Gardner J, Chancey A, Stewart JJ. The dynamic interaction between matrix metalloproteinase activity and adverse myocardial remodeling. Heart Fail Rev 2004;9:33–42.

22. Yiliang Su, MD, HongyanGu, MD, Dong Weng, PhD, Ying Zhou, PhD, Qiuhong Li, MD, Fen Zhang. Association of serum levels of laminin, type IV collagen, procollagen III N-terminal peptide, and hyaluronic acid with the progression of interstitial lung disease. Medicine (Baltimore). 2017 May; 96(18): e6617.

23.M.Batllea,B.CamposbM.FarrerocM.CardonacB.GonzálezdM.A.CastelcJ.OrtizcE.RoigeM.J.PulgarínaJ.RamírezfJ.L.BedinidM.SabatéaP.García de Frutosg1F.Pérez-Villac1Use of serum levels of high sensitivity troponin T, galectin-3 and C-terminal propeptide of type I procollagen at long term follow-up in heart failure patients with reduced ejection fraction: Comparison with soluble AXL and BNP. December 2016, Pages 876-882.

24. A RELAX Trial Substudy (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure)JACC: Heart Failure Volume 3, Issue 3, March 2015 DOI: 10.1016/j.jchf.2014.10.009 Galectin-3 in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

25. Kazuya Nagao. ESC Heart Failure 2018; 5: 1044–1051. Published online 1 October 2018 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/ehf2.12360.

26. Predictive Value of Collagen Biomarkers for Heart Failure With and Without Preserved Ejection Fraction: MESA (Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis). Journal of the American Heart AssociationVol. 7, No. 5, 2018.

27. Carlos dos Santos Moreiraa, Fátima Serejob Paula Alcântaraa, Vítor Ramalhinhoa, J.BrazNogueiraa. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Sheryl L. Chow. Circulation. 2017;135:e1054–e1091. Revista Portuguesa de Cardiologia. Volume 34, Issue 5, May 2015, Pages 309-312.

28. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Sheryl L. Chow. Circulation. 2017;135:e1054–e1091

29. Błażej Michalski, Przemysław Trzciński, Karolina Kupczyńska, Dawid Miśkowiec, Łukasz Pęczek, Barbara Nawrot, Piotr Lipiec, Jarosław D. Kasprzak. The differences in the relationship between diastolic dysfunction, selected biomarkers and collagen turn-over in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Cardiol J 2017;24(1):35-42.

Сподели: