Оценка ролята на някои вирусни и интрацелуларни инфекциозни агенти в развитието на атипични пневмонии

Пневмонията е остро или хронично белодробно възпаление с голяма медико-социална значимост

Независимо от постигнатите успехи в изясняването на етиологията и терапията, чрез използване на широк спектър от антибиотици и противовирусни препарати, не се наблюдава особено снижение в заболеваемостта и смъртността. Широко разпространена е сред населението, като засяга всички възрастови групи, и е нерядка причина за леталитет при деца под 5 г. и при възрастни над 75 г., както и при хронично болни. Клиничните синдроми при пневмониите, причинени от различни инфекциозни агенти, често се припокриват, а в повечето случаи етиологията им остава неизяснена, а нерядко е смесена. Внимателно снетата анамнеза, рентгенологичните находки на гръден кош, пълната кръвна картина, биохимичните изследвания, кръвногазовият анализ, както и серологичните и молекулярно-биологичните диагностични тестове, са водещи при поставяне на коректна диференциална диагноза и последващо адекватно лечение. През последните години специално внимание се обръща на етиологичните причинители на атипични пневмонии, поради: отсъствие на специфична клинична картина, липса на диагностична насоченост, невъзможност за изолиране на инфекциозния агент чрез стандартни лабораторни процедури, използване на антибиотици преди посещение при лекар и др. Тези факти определят необходимостта от по-задълбочен анализ на клинико-имунологичните особености, оптимизиране на методите за ранна и точна серологична и молекулярно-биологична диагностика и адекватна съвременна терапия при тази група пневмонии.

В настоящия обзор се извършва задълбочен анализ на етиологията и значимостта на някои вирусни (морбили и парвовирус В19) и интрацелуларни бактериални агента (Coxiella burnetii и Mycoplasma pneumoniae) при развитието на атипични пневмонии.

Ключови думи: атипична пневмония, морбили, парвовирус В19, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

Пневмонията е остро или хронично белодробно възпаление, при което се засягат алвеолите и интерстициалната тъкан на белите дробове [1]. Заболяването е разпространено сред всички възрастови групи и е нерядка причина за смърт при млади, стари и хронично болни (по статистически данни с тази диагноза се регистрират 4 милиона случая годишно) (2, 3). Независимо от постигнатите успехи в изясняването на етиологията и терапията чрез използване на спектър от антибиотици и противовирусни препарати, не се наблюдава особено снижение в заболеваемостта и смъртността от пневмония в детска възраст. Високата честота и смъртност, особенно при деца под 5 години и при възрастни над 75 години, склонността към протрахиране и хронифициране, както и развитието на усложнения, определят голямата медико-социална значимост на това заболяване[1,4].

Класификацията на пневмониите е много разнообразна. Въз основа на водещи критерии е онагледена в Табл. 1.

Табл. 1. Класификация на пневмониите според етиологичния причинител, клиничното протичане, клинико-патологичните прояви, хода на клиничното протичане и по епидемиологични данни (McLuckie, [editor] A. Respiratory disease and its management. New York, Springer, 2009. ISBN 978-1-84882-094-4. с. 51. Jump up Leach, Richard E. Acute and Critical Care Medicine at a Glance. 2nd. Wiley-Blackwell, 2009)

При имунокомпетентни възрастни пациенти патогенезата на пневмониите се идентифицира с три типа на трансмисия, а именно: бронхогенна, хематогенна и най-рядка е лимфогенната[5,6]. След като бактериите достигнат до трахеобронхиалното дърво, инфекцията може да бъде усложнена от дефекти в локалните защитни механизми на белия дроб[7] (Фиг. 1).

Фиг. 1. Пътища на трансмисия на пневмониите при имунокомпетентни възрастни пациенти (Corrales-Medina, Vicente F et al. Acute pneumonia and the cardiovascular system. The Lancet, Volume 381, Issue 9865, 496 – 505)

Клиничните синдроми при пневмониите, причинени от различни инфекциозни агенти, често се припокриват. Заболяването е съпроводено със засягане на долните дихателните пътища (треска, кашлица, отделяне на гнойни секрети, болка в гърдите, задух) и рентгенологични признаци на „пресни” локални-инфилтративни изменения в белите дробове (3, 8). Внимателно снета анамнеза, рентгенологични находки на гръден кош, пълна кръвна картина, биохимични изследвания, кръвногазов анализ или пулсоксиметрия, както и хемокултури, серологични и молекулярно-биологични тестове са водещи при поставяне на коректна диференциална диагноза и адекватно лечение. Инфекциозно причинените пневмонии биват разделяне на типични и атипични:

А) Типични пневмонии. Остра инфекция на белодробния паренхим, която протича с тежко увредено общо състояние на пациента, с фебрилни и хиперпиретични температури, влажна кашлица с гнойни жълто-зелени храчки, изразена диспнея, с тежки и сериозни усложнения, вкл. и смърт. Клиничните изследвания са винаги патологично променени, като скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ) е повишена и има левкоцитоза с олевяване. Рентгеновите снимки показват масивни засенчвания, с чести усложнения като плеврални изливи, емпием, абсцеси, були и пневмоторакс. Диагнозата се базира на клиничните данни, наличието на инфилтрат при рентгенография или друго образно изследване и някои микробиологични данни[9]. Началната антибиотична терапия по правило е емпирична и в повечето случаи широкоспектърна. Изборът невинаги е лесен и се основава на няколко основни критерия: вероятни причинители според тежестта на пневмонията и допълнителни рискови фактори, например честота на резистентност, предварителна употреба на антимикробни средства, съобразяване с поносимостта и токсичността при конкретния пациент[10].

Б) Атипични пневмонии (първична атипична пневмония, „walking pneumonia”). Терминът „атипична пневмония“ се използва за група пневмонии, които се характеризират с:

- бавно и незабелязано настъпване;

- остро начало, с нормална или субфибрилна телесна температура;

- несъответствие между симптомите и тежеста на рентгеновата находка;

- интерстициално възпаление на белия дроб с откъслечни разпръснати инфилтрати;

- тежки усложнения, със слабо променени биохимични показатели и рядка периферна левкоцитоза;

- по-чести извънбелодробни форми (миалгия, артралгия и главоболие);

- различен етиологичен причинител, по-слабо вирулентен, в сравнение с този на типичните пневмонии;

- по-ниска смъртност.

По отношение на лечението на атипичните бактериални пневмонии, те слабо се влияят от стандартните мускулни и венозни антибиотици. По-добър ефект показват антибиотиците от групите на макролидите (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин), тетрациклините (тетрациклин, доксициклин, метациклин) и флуорираните хинолони (левофлоксацин, оксифлоксацин, пефлоксацин и др.).

Възможните инфекциозни причинители на типични и атипични пневмонии са представени в Табл. 2.

Табл. 2. Видове инфекциозни агенти, причинщващи типични и атипични пневмонии (Райчева Л. Придобита в обществото пневмония при деца. Наука пулмология, 2008, бр. 2, стр. 54 – 57).

Независимо от разделянето на етиологичните причинители на вирусни и бактериални, трябва да се има предвидq че много често етиологията на атипичните пневмонии е смесена (до 41% при хоспитализираните) (11).

Поради ред причини (отсъствие при 20-30% от болните на продуктивна кашлица; невъзможност за изолиране на вътреклетъчни причинители при използване на стандартни диагностични процедури; изолирането на инфекциозния агент обикновено е на 48-72 час от вземане на материала; трудно разграничаване на причинителя от нормална флора; използването на антибиотици преди посещение при лекар) е невъзможно широкото практическо приложение на етиологичната класификация на пневмониите. Тези факти определят необходимостта от по-задълбочен анализ на клинико-имунологичните особености, оптимизиране на методите за ранна и точна диагностика и комплексна съвременна терапия.

В настоящия обзор акцентираме върху някои вирусни и интрацелуларни инфекциозни причинители на атипични пневмонии, в частност морбили, парвовирус В19 (B19V), Coxiella burnetii и Mycoplasma pneumoniae.

Морбили е високо контагиозна респираторна инфекция (12). Годишно в света се регистрират около 45 милиона нови случая на морбили, със смъртност близо един милион, главно деца от развиващите се страни. През 2000 г. Световната здравна организация (СЗО) изчислява, че 1.7 милиона деца годишно умират от ваксинопредотвратими инфекции, сред които 777 000 (46%) – от морбили[13]. От 2004 г. голяма част от страните в Европейския регион, в т.ч. и България, са включени в Програмата на СЗО за елиминация на морбили и рубеола. Въпреки провеждания активен сероепидемиологичен надзор, днес морбили все още е сериозно застрашаващо живота заболяване с огромно световно значение, особено с оглед възникването на възможни постинфекциозни усложнения. Едно от тях е вирусната пневмония (с честота 1:20), която е причина за високата смъртност сред деца и пациенти с нарушена имунна система вследствие на морбилна експозиция[14,15,16].

Диагностичните критерии за морбилна пневмония включват: 1. генерализиран макулопапулозен обрив с продължителност повече от три дни, температура >38°С, в комбинация с кашлица, ринит или конюнктивит; 2. серологично лабораторно потвърждение на морбилна инфекция (сигнификантно повишаване на титъра на прясно реактивни специфични IgM антитела срещу морбилния вирус); или 3. пневмония, потвърдена с типични клинични прояви и находка[17].

В повечето случаи морбилната пневмония е вирусна интерстициална. В допълнение към интерстициалното увреждане на тъканите, най-тежките случаи на морбилна пневмония са оток, некроза и ексфолиране на бронхиална и бронхиоларна лигавица. Наблюдава се увеличение на продукцията на респираторни възпалителни секрети и дори развитие на остра белодробна травма или респираторен дистрес синдром (РДС). Патогенезата може да бъде свързана с механично увреждане на белодробните капиляри и/или белодробните алвеоли и системна възпалителна реакция, индуцирана от отделянето на големи количества in vivo възпалителни фактори като сърфактант протеин D (SP-D) и интерлевкин-6 (IL-6)[18,19,20].

Определящи за честотата на развитие на морбилна пневмония са демографските и социално-икономическите фактори. По време на последната голяма морбилна епидемия в България (2009-2011 г.) с общ брой заболели над 24 000 случая, регистрираните постинфекциозни пневмонии са 4 704[21]. Повишена заболяемост от морбили през последните години се отчита в редица страни от Европейския регион (Германия, Италия, Румъния, Франция и др.) като се наблюдава тенденция на покачване на постморбилните пневмонии. През 2011 г. в Румъния от общия докладвани заболели, които развиват усложнения, делът на пневмонии е 72.8%[22], като именно тежките увреждания на белодробната и нервната тъкан определят нарастващият леталитет на заболяването.

Парвовирус В19 е широко разпространена респираторна инфекция, особено в развитите страни на Европа, Азия и Америка, с честота на доказване над 40% сред възрастните[23]. В клиничен аспект B19V е патоген, който се свързва с широк кръг болестни прояви, синдроми и патологични състояния с остро и хронично протичане. Чести прояви на B19V инфекция са токсоинфекциозен синдром, атралгия, артрити, нарушения в продукцията на костномозъчните клетки, обструктивна белодробkа болест, както и възпалителни нарушения на горните или долни дихателни пътища. Парвовирусната пневмония е усложнение, което зависи до голяма степен от състоянието на имунната система и хематологичния статус на пациента. В около 20% от случаите при деца и в 30-50% от случаите при възрастни инфекцията на B19V е асимптоматична. Атипичната пневмония, като следствие от B19V инфекция преобладава сред бременни, имунокомпроментирани лица и такива с бъбречна, сърдечна или костномозъчна трансплантация[24]. Последното е свързано с тропизма на вируса към еритроидните прогениторни клетки и предимно въздушно-капковият път на разпространение на инфекцията, със засягане на горните и долни дихателни пътища[25,26]. Възможното персистиране на B19V инфекция е определящо при възникване на клинични усложнения и при изготвяне на коректна лабораторна диагноза. Последната е свързана с доказване на специфични B19V антитела от клас IgM и IgG, в комбинация с откриване на вирусна нуклеинова киселина, в подходящ клиничен материал (серум, кръв, ликвор, биопсичен материал, респираторни секрети).

През последните години особено внимание се отделя на вътреклетъчните инфекциозни агентиq като етиологични причинители на атипичните пневмонии.

Ку-треската е зооантропоноза с глобално разпространение, установена във всички континенти, с изключение на Нова Зеландия[27]. Гостоприемниковият обхват на възприемчивите на инфекция видове е твърде широк, като включва голям брой диви и домашно отглеждани бозайници, както и много птици и земноводни, а способността на кърлежите да съхраняват и предават като вектори инфекциозния агент се свързва с формирането и поддържането за продължителен период от време на природни огнища[28,29]. Домашните животни и птици са основни източници на зараза за човека. Ку-треската се разпространява основно спорадично, но са възможни и епидемични взривове[30]. Човек се заразява с C. burnetii по инхалаторен, алиментарен, контактен път и по-рядко трансмисивно. Характерна особеност на инфекцията е нейната уникално ниска инфектираща доза. Основен механизъм за предаване на Ку-треската е аерогенният[31]. Инфекциозният процес при Ку-треската се характеризира с поражения на съдовата система и интоксикация, но в по-слаба степен в сравнение с другите рикетсиози. Коксиелите притежават необикновеното свойство да се размножават в киселата среда на фаголизозомите (рН 4,5), на мононуклеарните и в цитоплазмените вакуоли на други клетки, вкл. на белодробния епител. Заразените клетки се разрушават, някои от микроорганизмите попадат в други клетки или в кръвния ток, а трети загиват и отделят липополизахаридни токсини. Този повтарящ се цикъл води до генерализация на процеса и обща интоксикация (т.е. до клинична изява на инфекцията)[32,33]. Инфекцията варира в извънредно широки граници по протичане (от безсимптомни до фатално завършващи случаи) и по своя естествен ход тя бива остра и хронична. В около 60% от случаите е налице безсимптомно протичане. В 40% клинично проявените случаи протичат като леко самоограничаващо се фебрилно заболяване[34], а останалите като първична атипична пневмония (ПАП)[31] или грануломатозен хепатит[35]. Хоспитализираните пациенти са около 2% от инфектираните. Поради неспецифичността на клиничните прояви на заболяването за Ку-треска трябва да се мисли при всеки фебрилен пациент със съответна епидемиологична анамнеза[36,37].

При болни с остра форма на Ку-треска грипоподобната форма на заболяването е най-честата клинична проява. Температурата може да достигне до 39-40°С. В повечето случаи фебрилната реакция е придружена с главоболие. Белодробната форма (пневморикетсиозата) е втората по честота клинична изява. Много често имитира други заболявания като малария, тиф, денга треска и други. При по-голяма част от пациентите с остра пневмония, предизвикана от C. burnetii, се установява повишена температура, втрисане, главоболие и обилно изпотяване[36]. В различни публикации броят на пациентите със суха мъчителна кашлица варира между 24 и 90%[38]. С по-ниска честота при болните се откриват: гадене, повръщане, болка зад гръдната кост, диария, гърлобол. Протичането на заболяването е благоприятно и умерено тежко. Физикалната находка е твърде оскъдна. Около 55% от пациентите с пневмония, са със спленомегалия и хепатомегалия. Усложненията при Ку-инфекцията във връзка с развитие на атипична пневмония са редки. Те включват: енцефалит, миокардит, бъбречна недостатъчност, хронична обструктувна белодробна болест (ХОББ), РДС[38,39]. Леталитетът е под 3%, най-често при пациенти със съпътстващи заболявания на белите дробове и сърцето[40].

За разлика от острата, хроничната Ку-треска е сериозно и често фатално заболяване. При нея смъртността варира от 10% до 60% в зависимост от диагностиката и проведеното лечение. Развива се при 5% от случаите от 1 г. до 20 г. след инфектирането с C. burnetii. Ендокардит е основната клинична изява на хроничната Ку-треска и съставлява 60 – 70% от всички случаи[41].

Етиологичната диагностика на Ку-треската се извършва основно чрез серологично и молекулярни-методи. За целта се използват следните клинични материали: кърлежи от всички видове и фази на развитие, цяла кръв, плазма, натривка (преди антибиотикотерапия), мляко, хирургически отстранени сърдечни клапи, клапни протези, аневризми, съдови присадки, органи на починали хора и домашни животни, плаценти и органи от абортирани или мъртвородени фетуси, биопсии от черен дроб, костен мозък и др. Специфични антитела срещу C. burnetii Ph. II при болни с атипична пневмония са налични обикновено 2-4 седмици след началото на инфекцията. Като диагностичен маркер за остра Ку-треска служат налични антитела от клас IgM или C.burnetii-ДНК още в първите дни на заболяването и 4-кратно нарастване на титрите на C.burnetii-IgM/IgG антитела след 10-20 дни[42]. Настъпилите през последните години социално-икономически промени в България, вкл. в селското стопанство и животновъдството, оказват влияние и върху някои от епизоотичните и епидемиологични характеристики на Ку-треската. Наблюдава се повишаване на степента на серопозитивност сред населението. Отчита се висок относителен дял на първична Ку-треска от общия брой пневмонии и грипоподобни заболявания през зимно-пролетните месеци – 29%[43].

Микоплазмената пневмония е инфекция на белите дробове, причинена от Mycoplasma pneumoniae, отнасяща се към т.нар. пневмонии, придобити в обществото (ППО)[44]. Обикновено се разпространява по въздушно-капков път и засяга ученици, студенти и хора в активна трудова възраст (под 40 години). Уязвими са също и хора в напреднала възраст и с хронични заболявания. Среща се повсеместно, през цялата година с пик в началото на зимата[45]. Инфекциозният причинител има изключително интересни биологични характеристики: малки размери и геном, липса на клетъчна стена, паразитира в еукариотните клетки на макроорганизма, притежава специални органели, които медиират екстрацелуларното им прикрепване, предизвиква хемолиза в овнешки еритроцити и растежът му се потиска от тетрациклини и макролиди. Микоплазмата произвежда екзитоксин (хемолизин), който обуславя образуването на студови антитела. Агентът е познат предимно като причинител на атипична пневмония, но в действителност най-честата му клинична изява е фарингит, трахеобронхит или пневмония (до 10-30%)[45,46]. Началото е постепенно, с главоболие, фебрилитет, продължаващи от 1 до 5 дни, след което остава субфебрилна температура, непродуктивна кашлица, болки в гърлото, обща отпадналост, а при по-тежките случаи поява на задух. Често се среща суха кашлица, рядко се наблюдава кръвохрачене. Установяват се болки по ставите и мускулите, изпотяване, хрема, отит. При физикалното изследване се установяват пръснати или локализирани сухи хрипове, експираторно свиркане и др. В някои случаи пневмонията е тежка и може да причини смърт дори при имунокомпетентни пациенти. Деца с генетични увреждания и имуносупресирани болни са рисков контингент за фулминантно протичане на инфекцията[47]. При около 10% от пациентите, подлежащи на хоспитализация, се стига до механична вентилация. Съществуват единични съобщения за късни последици като белодробни фибрози, бронхиална хиперреактивност, дифузни алвеоларни увреждания и др.[48]. В 7 до 17% при пациентите се развиват екстрапулмонални усложнения със засягане на различни системи и органи, например миокардити, перикардити, нефрити, хемолитична анемия, тромбоцитопения, полиневрити, трансверзален миелит, менингоенцефалит. От страна на кожата се описва синдромът на Стивън-Джонсън, протичащ с кожни обриви – еритема мултиформе[49]. Връзката между микоплазмените инфекции и бронхиалната астма е обект на дискусии в медицинската наука. При инфектирани пациенти бронхиална хиперреактивност се установява в 50% от случаите до 1 година след отзвучаване на симптомите. M. pneumoniae причинява интензивен възпалителен отговор в бронхиалната лигавица, съпътствано с производството на различни медиатори на възпалението. Пациенти със съмнение за пневмония, предизвикана от микоплазма, подлежат на пълен медицински преглед, който включва физикално изследване, рентгенография, пълна кръвна картина, кръвни култури, бронхоскопия, компютърна тумография на гръдния кош, култура от храчки, серологични и молекулярно-биологични методи. Подходящи клинични материали за изследване са: носогърлен секрет, бронхоалвеоларен лаваж, храчки, серум, биопсичен материал.

Заключение

Поради разнообразния спектър на клинични прояви, неспецифичен характер на симптомите и липса на диагностична насоченост, диагнозата на „атипична пневмония“ се поставя твърде късно и заболелите пациенти се третират неадекватно. Това налага необходимостта от обобщаване и представяне на клиничните прояви на заболяването, евентуални причинители (вируси или бактерии) и разработване на алгоритъм за диагностицирането им.

А. Павлова¹, П. Генова-Калу¹,Ст. Крумова¹, Р.Маринов², М. Рафаилова²

¹Национален център по заразни и паразитни болести, гр. София

²Софийски университет „Климент Охридски”, Биологически факултет

Сподели: