Комбинирана антихипертензивна терапия
Артериалната хипертония (АХ) е най-честото сърдечно-съдово заболяване, засягащо 20-50% от възрастната популация в развитите страни[1]. Тя е основен сърдечно-съдов рисков фактор с непрекъснато увеличаваща се честота в младото и трудоспособно население. Преставлява най-честата причина за миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, аортна дисекация, аритмии и заболявания на периферните артерии, поради което остава водеща причина за смърт[2].
Ключови думи: артериална хипертония, комбинирана терапия, монотерапия, таргетни стойности.
Всеки трети в света е с високо кръвно налягане, а ефективно лекуван е само един от трима[3,4]. Установено е, че съществува правопропорционална зависимост между стойностите на артериалното налягане (АН) и сърдечно-съдовия риск при мъже и жени от всички възрасти, раси и етнически групи, независимо от наличието или липсата на други сърдечно-съдови рискови фактори[5]. През 2009 е установено, че около 40,8% от световното население страда от АХ. До 87% от тях знаят, че имат такова заболяване, около 69,5% приемат редовно антихипертензивни медикаменти и ефективен контрол се постига само при около 23,2% от пациентите[24].
Последните препоръки за лечение са насочени към прицелни стойности на АН под 140/90 mmHg за всички групи пациенти с АХ[6]. Идеята е да не се понижава много кръвното налягане, като особено диастолното не трябва да спада под 65 mmHg, защото при такива стойности има тенденция към увеличаване на смъртността. При пациентите в напреднала възраст (над 60 год.) вече трябва да е налице тенденция към поддържане на малко по-високи стойности за систолното АН между 140 и 150 mmHg.
Основна цел на антихипертензивната терапия е оптимален контрол на АН и последващата протекция на таргетните органи. Това подобрява прогнозата в резултат на усложнения от АХ.
Комбинираната терапия има редица предимства:
- Усилва антихипертензивния ефект за сметка на разнопосочното действие на отделните препарати върху различни нива на патогенетичната верига на АХ и по този начин се постига увеличение на броя пациенти с трайно понижено АН.
- Намалява честотата на проявите на страничните ефекти на отделните препарати за сметка на по - ниските дозови комбинации и взаимната им неутрализация.
- Постига се максимална органна протекция и силно се редуцира риска от сърдечно-съдови усложнения.
- Увеличава се привързаността на пациентите към лечението[24].
Въпреки доказаната полза от провежданата антихипертензивна терапия и наличието на голям брой антихипертензивни медикаменти, използвани в клиничната практика, редица проучвания доказват, че рядко се постига адекватен контрол на АН[7,8]. Това може да се дължи на няколко причини, като се започне от липсата на информираност от страна на пациентите относно високия им сърдечно-съдов рисков профил, до неоптимално терапевтично поведение на лекарите. Много лекари започват фармакологично лечение с монотерапия независимо с какъв клас медикамент, а след това титрират дозата или преминават към друг клас антихипертензивни медикаменти. Това поведение води до повече посещения при лекар и по-голяма вероятност за "терапевтична инертност"[9].
В свое проучване Backris et. аl[10] докладват, че при пациентите с висок риск, особено тези със захарен диабет, е необходима комбинация от средно три антихипертензивни средства за постигане на оптимални стойности на АН. Поради тази причина Европейското двужество по кардиология (ESC) и Европейското дружество по артериална хипертония (ESH), препоръчват фиксирана комбинация от различни класове антихипертензивни медикаменти, като най-ефективната стратегия за контрол на стойностите на АН при пациентите с АХ.
Указанията за ESH / ESC препоръчват комбинация на две лекарства като първа стъпка на лечение, когато:
- изходно стойностите на АН са много високи (≥ 160 mmHg за систола и >100 mmHg за диастола)
- АН не може да бъде контролирано от едно антихипертензивно средство, поради което е необходимо добавянето на второ средство с различен механизъм на действие (адитивен ефект)
- систолното АН е =/>20 mmHg или диастолното АН е =/>10 mmHg над прицелните стойности
- наличие на показания за приложение на антихипертензивни медикаменти с различен механизъм на действие
- при пациенти с висок сърдечно-сърдов риск, при които е необходимо бързо постигане на таргетни стойности на АН[11].
Ползата от комбинираната антихипертензивна терапия за постигане на оптимален контрол на АН се демонстрира в мета-анализ от Wald и сътр.[13], в които са включени 10,968 участници от 42 проучвания. Изследването доказва, че допълнителното понижаване на АН чрез комбиниране на антихипертензивни медикаменти от две лекарствени групи е приблизително пет пъти по-голямо от удвояване на дозата на едно лекарство. През 2009 г. ESH докладва, че използването на монотерапия, независимо с какъв клас антихипертензивен медикамент е неефективна при определен брой пациенти и подчертава използването на комбинирана терапия за подобряване на АН в световен мащаб. Европейското дружество по хипертония препоръчва комбинация от АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист или диуретик, поради мощния им антихипертензивен ефект, високата им поносимост и ефикасност за намаляване на заболеваемостта и смъртността при пациенти с АХ[12]. При пациенти с резистентна АХ или с повишен сърдечно-съдов риск са необходими повече от два антихипертензивни медикамента, като най-рационалната комбинация е АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист, калциев антагонист, и диуретик[12].
Скорошни проучвания доказват, че постигане на оптимален контрол на АН в рамките на първите 3 месеца от лечението е свързано с намаляване на сърдечно-съдовите и мозъчно-съдови инциденти [14]. В резултат на това, старата парадигма "Колкото по-нискo, по-добре ... " е заменена с " Колкото по-рано, по-добре ... "[12].
Eфикасността на комбинираната терапия в ниски дози се оказа по-голяма от монотерапията във високи дози, не само в степента на ефекта, но и във времето, необходимо за постигане на таргетни стойности на АН[13]. Комбинираната терапия може да се прилага като две таблетки или като фиксирана комбинации (двете лекарства в една таблетка). От 2007 г. ESH/ESC препоръчват използването на поне два антихипертензивни медикамента в една таблетка и във фиксирани дози, тъй като по този начин може да се повиши стриктното придържане на пациентите към терапията.
През 2010 г. четвърта редакция на руските национални препоръки за лечение на АХ, РКО (Росийское Кордиологическое Общество) за първи път в света се опитва да даде препоръки за двукомпоненти, фиксирани комбинации за прием при определени клинични ситуации[26].
Комбинираната терапия с медикаменти във фиксирани дози улеснява терапевтичния режим, повишава съпричастността на пациента и предотвратява неуспеха от монотерапията поради пропускане на дози. Обикновено комбинираната терапия е свързана с редукция на цената на терапията за здравната система. Фармацевтичните компании предлагат вече разнообразни комбинации от медикаменти, като при това те са в най-различни фиксирани дози. Така става възможно да се увеличава дозата само на единия от двата медикамента[11]. Според препоръките на Международна асоциация по Хипертония (ISH), заложени преди повече от десет години, за предпочитане е да се прибави втори антихипертензивен медикамет в ниска доза от друга група, а да не се увеличава дозата на първия медикамент. Това предотвратява появата на странични ефекти от двата медиакмента, които са в ниска доза. Мета-анализ на 42 проучвания при 11 000 пациенти показва, че комбинирането на два антихипертензивни медикамента, от който и да е клас, води до по-голямо снижение на АН, отколкото увеличаване на дозата на един медикамент.
Комбинираната фиксирана антихипертензивна терапия като първа линия на лечение има редица предимства пред монотерапията. Първо, голям брой патофизиологични механизми участват в развитието на АХ, като те са различни при отделните пациенти. Така комбинацията от няколко антихипертензивни медикамента от различни класове, действа на няколко нива и води до по-добър контрол на стойностите на АН в сравнение с монотерапията, която блокира един единствен механизъм[15]. Второ, фиксираната антихипертензивна комбинация е с опростен прием веднъж или два пъти дневно, което подобрява комлайънса от страна на пациента[16,17]. И накрая, наблюдава се значително редуциране на нежеланите ефекти, поради по-честото използване на ниски фиксирани дози[15].
Мета-анализ на 147 проучвания с общо 464,000 пациента, демонстрира по-добрa сърдечно-съдовa преживяемост при пациенти на комбинирана антихипертензивна терапия срещу монотерапия. Изследователите рандомизирали участници без история за съдово заболяване, исхемична болест на сърцето, или анамнеза за инсулт, като пациентите били разделени на две групи: на монотерапия и комбинация от три антихипертензивни медикамента от различни групи в ниски дози. Мета анализа докладва, че при пациентите с комбинирана терапия се наблюдава редуциране на случайте с коронарна болест на сърцето и мозъчен инсулт[18]. В изследването НОТ (Hipertensison Optimal Triatment trial) се съобщава, че само при 33% от пациентите на монотерапия сe постигa целево АН под 140/90 според препоръките.
Друг мета-анализ на 61 проучвания с общо 1 милион пациенти показва, че удвояването на дозата на един медикамент води до предотвратяването на едно сърдечно-съдово събитие, за разлика от използването на фиксирана комбинирана терапия в ниски дози, където тези събития намаляват до четири[19].
Мета-анализ на 42 проучвания с общо почти 11 000 пациенти доказва, че комбинирането на две антихипертензивни лекарства в ниски дози, независимо от коя група, води до намаляване на диастолното АН, повече от удвояване на дозата на един медкамент (9 mm Hg срещу 6 mm Hg)[20].
Комбинацията АСЕ инхибитор плюс тиазиден диуретик е най- често назначаваната и използвана комбинация в съвременното антихипертензивно лечение. Положителните й ефекти са най - добре изразени при пациенти с повишена активност на Ренин Ангиотензин Алдостероновата Система(РААС). Доказано е, че при този тип хипертония ефекта на диуретиците е ограничен, поради вторично настъпващата реактивация на РААС след приложението им. Съвместното приложение на медикаментите или в комбинирана таблета позволява да се ограничи до значителна степен ефекта на реактивация и да се повиши значително на антихипертензивния ефект на всеки медикамент поотделно, като в по- висока степен се постигне прицелната стойност на препоръчаното по- горе АН. При пациенти с нискоренинова АХ, прибавянето на диуретик към комбинацията позволява да се възстанови активността на ренина и да се повиши чувствителността на организма към АСЕ инхибитора. На практика комбинацията понижава ефективно налягането при всички пациенти и позволява използването и, както при хиперренинови, така и при пациенти с ниска или норморенинова секреция. АСЕ инхибиторите потенцират натрий- урезата, намаляват хипокалиемията вследствие на реактивацията на алдостероновата секреция за сметка на блокирания ангиотензин II. Съвместната употреба на двата медикамента намалява отрицателните метаболитни ефекти на тиазидните диуретици върху глюкозната, липидната и пуриновата обмяна. Нискодозовите комбинации са пример за това. В редица поучвания са доказани практическите ползи от комбинацията, както при пациенти с АХ, така и при пациенти с повишен риск:
- Редукция на ЛК хипертрофия и включително при пациенти с прояви на Хронична Сърдечна Недостатъчност(ХСН) от застоен тип.
- Комбинацията възстановява ендотелната функция и има протективна функция при пациенти с диабетна нефропатия и такива само с нарушена бъбречна функция.
Особено ефективна е комбинация при пациенти с изолирана систолна хипертония, като се съобщава за постигане на прицелно АН при около 80% от третираните[26].
Пет краткосрочни рандомизирани проучвания, сравняващи ефекта на комбинацията от ангиотензин-рецепторен антагонист с тиазиден диуретик срещу монотерапията, върху стойностите на АН, по отношение на първична крайна цел заболеваемост и смъртност, доказват, че при пациентите на комбинирана антихипертензивна терапия се наблюдава по-бързо и ефикастно постигане на оптимален контрол на стойностите на АН, в сравнение с пациентите на монотерапия (62 % спрямо 37%)[23].
Комбинацията АСЕ инхибитор и Калциев антагонист(КА). През последните години тази комбинация се наложи благодарение на резултатите от проучването ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcom Trial). При тази комбинация АН се понижава за сметка на вазодилатацията плюс това и двата класа медикаменти притежават натриуретичен ефект. Вазодилатацията при КА е вследствие предотвратяване ефекта на блокиране на калциевите йони нахлуващи в клетките, а при АСЕ инхибиторите се дължи на блокиране на РААС. Инхибирането на активността на тази системи и понижаването на адренергичните нива в организма подпомага действието на КА. Комбинацията е подходяща при всички степени на хипертония, включая и такива с повишен рисков профил и пример за позитивния адитивен ефект на двата медикамента в комбинация. Същевременно се подтиска изявата на страничните им ефекти- намалява ефекта на вторична реактивация на симпатико-адреналната система, значително по- слабо изразени са периферните отоци и по рядко се наблюдава суха кашлица, съпътстваща приема на АСЕ инхибитор. Доказана е органопротективната и в частност ренопротективна роля на комбинацията[25]. В проучване проведено върху 926 пациента, на фиксирана комбинация от ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист, се наблюдава бързо редуциране на АН <140/90 mm Hg. Добавянето на калциев антагонист води до намаляване на АН с около 19 mmHg за систолното и 11 mmHg за диастолното.
Комбинацията от ACE инхибитори плюс бета-блокери понижава сигнификантно систолното АН, за разлика от монотерапията само с ACE инхибитори (22.9 mm Hg срещу 12.5 mm Hg), показва рандомизирано проучване, проведено върху 41 пациента[21]. Повече пациенти, приемащи АСЕ инхибитори плюс калциеви антагонисти постигат първична крайна точка (намаление на систолното АН ≥25 mm Hg), отколкото пациентите, рандомизирани на монотерапия, независимо дали с АСЕ инхибитори или калциеви антагонисти (74.2% срещу 53.9%)[22].
Комбинацията, която включва бета-блокер и диуретик, може да бъде ефективна в сравнение с някои други комбинации. Тя обаче води до нарастване на случаите с новооткрит захарен диабет при болни с рискови фактори. Освен това, в по-малка степен намалява последващи сърдечно-съдови събития в сравнение със следните две други комбинации медикаменти: калциев антагонист – АСЕ-инхибитор и ангиотензин-рецепторен антагонист – диуретик. Тези изводи се основават на проучвания при голям брой пациенти. Най- добре е проучена нискодозовата комбинация на бизопролол- 2,5 или 10 мг с доза на хидрохлортиазида от 6,25 до 25 мг. Нискодозовата комбинация довежда до значим антихипертензивен адитивен ефект. Доказано е, че комбинацията при 61% от пациентите довежда до нормализация на диастолното АН. Нискодозовата комбинация доказано значително по- рядко повишава нивата на пикочната киселина и по- рядко понижават нивата на К+ в плазмата[27].
Единствената комбинация, която не се препоръчва е тази, която включва два различни блокера на ренин-ангиотензиновата система. Комбинирането на АСЕ-инхибитор и блокер на ангиотензиновите рецептори води до нарастване на случаите с бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с диабет.
Заключение
Постигането на оптимални стойности на АН води до намаляване на сърдечно- съдовите инциденти и подобряване качеството на живот, особено при пациентите с висок и много висок рисков профил. Използването на комбинирана терапия, и по-специално на фиксирани ниски дози представлява особено ефективен и безопасен начин за бързо постигане на таргетни стойности на АН, поради по-стриктното придържане на пациентите към назначената терапията. Фиксираните комбинации осигуряват едно- или двукратен прием, който е по- възприемчив в ежедневието на пациента. Не без значение е и себестойността на приеманата терапия, доказано е, че по отношение на привързаността към прием на назначените медикаменти основно място намира цената на препарата. Нискодозовите комбинации, особенно тези на качествени генерици значително поевтиняват лечението спрямо прием на няколко отделни препарата. Привързаността е и функция на поносимостта, фиксираните комбинации, освен своите позитивни адитивни ефекти имат предимството да подтискат прекомерната експресия на нежеланите странични изяви на другия медикамент в комбинацията. Именно това позволява използването и на по- ефикасни нискодозови комбинации [27].
Именно в този си вид, днес комбинираната терапия и по- специално фиксираните комбинации са на първа линия в терапията на АХ. Те са доказали своите позитиви при пациенти с повишен риск свързан с ИБС, диабет, нефропатия, миокардна хипертрофия, дислипидемии, метаболитен синдром и др. Предизвикателството на днешния ден, което се сблъскват и по което работят известните терапевтични школи в Европа, Русия и Америка е да се установят ясно препоръчими комбинации от антихипертензивни медикаменти при определени клинични групи пациенти свързани с техния рисков профил и настъпили усложнения, така и с тяхната коморбидност.
Библиография:
1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8.
2. Whitworth JA; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92.
3.Guidelines Cfmmittee 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension.
4.Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood – pressure-lowering drugs. Lancet. 2000;356:1955-1964.
5.J. of Hypertnsion, 2003, 21, 1011-53.
7. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension 2007;49:69-75.
8. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox– more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009;361:878-87.
9. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:345-51.
10. Bakris GL. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(Suppl 5A):30S-38S.
11. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.
12. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.
13. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.
14. Mugo MN, Sowers JR. Early and aggressive treatment of complex hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005;7:8-10.
15. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002;62:443-62.
16. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, Spitznagel E, Przybeck TR. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990;150:1881-4.
17. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-9.
18. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.-Available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2684577/?tool=pubmed. Accessed May 5, 2011.
19. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913.
20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300.
21. Wald DS, Law M, Mills S, et al. A 16-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial to quantify the combined effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a beta-blocker on blood pressure reduction. Clin Ther. 2008;30:2030-2039.
22. Jamerson KA, Nwose O, Jean-Louis L, et al. Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:495-501.
23. Everett BM, Glynn RJ, Danielson E, et al. Combination therapy versus monotherapy as initial treatment for stage 2 hypertension: a prespecified subgroup analysis of a community-based, randomized, open-label trial. Clin Ther. 2008;30:661-672.
24. Л.Х. Гаджиева, К.А.Масуев, М.И.Ибрагимова-Динамика ехокардиографических показателей у больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возроста на фоне комбинировонной гипотензивной терапии в зависимости от типа ремоделиравания левого желудачка. Жр. Внутренние болезни 2013 г.
25. И.А.Велижанина, Л.И.Гапон,Е.С.Велижанина, А.В.Рудаков, Т.С.Жупанова-Опыт применения фиксированных комбинаций рамиприла и гидрохлортиазида у поциентов с артериаьной гипертензией с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений(исследовоние ОПТИМИСТ 2): результаты несравнительного исследования. Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2011:7(4)
26.О.Д.Остроумова, Е.А.Смолярчук, И.В.Хворостяная Новые подходы к лечению артериальной гипертонии: от выбора препарата к выбору оптимальной комбинации Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2010:6(5)
27.Ж.Д.Кобалова, Ю.В.Котовская Место комбинированной терапии с изпользованием фиксированных комбинаций в лечении артериальной гипертонии Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2010:6(4)
Ал. Алексиев, В. Петрова
Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация на МБАЛ – НКБ АД София
Сподели: