Дългосрочна липидопонижаваща терапия във вторичната профилактика след остър коронарен синдром
Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водеща причина за заболевае-мост и смъртност в развитите страни
Повишените холестеролови нива представляват доказан рисков фактор за развитие на ССЗ, като рискът се покачва постепенно и стабилно с повишаване на серумните концентрации[1].
Ръководни правила на ЕSC/EAS за поведение при дислипидемии
Eвропейското кардиологично дружество препотвърждава водещото място на SCORE системата (Systematic Cоronary Risk Evaluation) в оценка на общия сърдечно-съдов риск (валидизирана при 205 000 пациенти в 11 страни). Съобразно ръководните правила определянето на общия сърдечно-съдов риск се основава на[1,2,3,6]:
- Данни за преживян атеротромботичен инцидент (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферно-съдов инцидент), както и документирани данни от инвазивни или неинвазивни тестове за атеросклеротично съдово засягане независимо от неговата локализация.
- Данни за захарен диабет тип 1 или 2 с бъбречно засягане.
- Оценка на 10-годишния риск за първи фатален атеросклеротичен инцидент по SCORE.
Наличието на атеросклеротина болест (от неинвазивни и инвазивни тестове), преживян сърдечно-съдов инцидент или наличие на ИБС еквивалент (захарен диабет, бъбречна недостатъчност) поставят пациентите автоматично в групата на много висок риск без нужда за определяне на риска по SCORE. За определяне риска за поява на общите (фатални и нефатални) сърдечно-съдови инциденти полученият резултат по SCORE трябва да бъде умножен по три, този коефициент е по-висок за жени и по-нисък при възрастните пациенти.
Вторична профилактика
Статини
Значителен брой клинични проучвания и мета-анализи са доказали положителната роля на статините (хидроксиметил глутарил коензим А редуктазните инхибитори ) по отношение на редукция на смъртността и неблагоприятните сърдечно-съдови събития при пациенти с установено ССЗ - вторична профилактика. Статините редуцират нивото на LDL чрез директна инхибиция на ключовия ензим в биосинтезата на холестерола – HMG-CoA-редуктазата и регулират експресията на рецепторите за LDL, които спомагат за отстраняването на LDL от циркулацията. Установено, че статините също така редуцират нивата на общия холестерол, повишават концентрацията на свързания с липопротеините с висока плътност (HDL) холестрол и понижават нивата на триглицеридите[6].
Проучването TNT е първото голямо, рандомизирано проучване, чийто дизайн има за цел за демонстрира благоприятните ефекти на постигането на плазмено ниво на LDL-холестерола <2.6 mmol/L при пациентите със стабилна коронарна болест[6]. От прегледаните 18 469 пациенти 15 464 са с анамнеза за коронарна болест на сърцето, плазмено ниво на LDL-холестерола в граници (3.4–6.5 mmol/L) и на триглицеридите - 6.8 mmol/L. Тези 15 464 пациенти са постъпили в 8-седмична, отворена фаза на терапия с аторвастатин 10 mg дневно. В края на отворената фаза 10 001 от тях са имали ниво на LDL-холестерола <3.4 mmol/L и са рандомизирани към терапия с аторвастатин 10 mg дневно (n=5006) или 80 mg дневно (n=4995) за среден период 4.9 години. По време на отворената фаза средното нивона LDL-холестерола се е понижило от 3.95 до 2.5 mmol/L (-36%) в цялата популация на проучването. Средното ниво на LDL-холестерола след ран-домизацията е 2.0 mmol/L в групата на високодозовата терапия с аторвастатин и 2.63 mmol/L в групата на нискодозовата терапия. Отчетено е статистически сигнификантно понижение на относителния риск между двете групи по отношение на общата честота на тежките сърдечно-съдови инци-денти ( сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, сър-дечен арест и ресусцитация, фатални и нефатални инсулти).Честотата на тежките сърдечно-съдови инциденти в двете групи на аторвастатин в проучването TNT е по-ниска от съответната честота на инцидентите в други проучвания за вторична превенция със статини, като HPS (Heart Protection Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Проучването 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) е първото проучване, което потвърди сигни-фикантната редукция на заболеваемостта и смъртността при пациенти със стабилна коронарна болест на статинова терапия спрямо плацебо . Toва е клинично проучване, което доказа ползите от лечение със симвастатин при 4444 пациенти с коронарна болест на сърцето. Дългосрочната терапия със симвастатин редуцира смъртността с 30% и коронарните инциденти с 34%.
В проучването STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) - 2431 участници с дислипидемия са рандомизирани на розувасттин, аторвастатин и симваститн 10, 20, 40 или 80 mg или праваститин 10, 20 или 40 mg[18]. След шестседмично лечение, розуваститн в доза 10 до 80 mg намалява стойностите на LDL холестерола със средно 8.2% повече в сравнение с аторвастин 10 до 80 mg, 26% повече от правастатин 10 до 40 mg и с 12-18% повече спрямо simvastatin 10 до 80 mg[18].
Проучването Cholesterol and Recurrent Events (CARE) показа понижение на коронарните инциденти с 24% при терапия с правастатин при 4000 пациенти с преживян миокарден инфаркт.
Проучването Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) при 9000 пациенти с нестабилна стенокардия показа, че правастатин понижава общата смъртност с 14% и сърдечно-съдовата смъртност с 24%, а така също и честотата на миокардните инфаркти с 29%. Благоприятните ефекти на статиновата терапия върху преживяемостта са последователни, независими от изходното ниво на холестерола, показа проучването Heart Protection Study (HPS), включващо 20 500 пациенти с висок риск и сърдечно-съдова болест. В това проучване терапията със симвастатин е свързана със сигнификантна редукция на общата смъртност с 13% и на сърдечно-съдовата смъртност с 18%, независимо от изходното ниво на LDL. Високодозовата статинова терапия е свързана със значима редукция на степента на прогресия на атеросклерозата в сравнение с терапията със статини в умерени дози при пациенти с коронарна болест на сърцето и повишено ниво на LDL. Благоприятните ефекти на интензивната статинова терапия се проявяват и при лицата с нормално ниво на LDL, показа проучването Treat to New Targets (TNT), в което високодозовата терапия с аторвастатин е по-ефективна в сравнение с нискодозовата терапия в превенцията на повторни коронарни инциденти при 10 000 пациенти с коронарна болест и ниво на LDL[6,8,9].
Фибрати
Фенофибрата оказва основните си ефекти върху липидния метаболизъм чрез активиране на рецепторите на пероксизомния пролифератор (PPAR-алфа) от активната фенофибринова киселина. Активирането на тези рецеп-тори води до модулацията на няколко ключови гени, регулиращи липидния метаболизъм (11,12). Фенофибрата повлиява метаболизма на триглицеридите и HDL-холестерола по няколко механизма. Той редуцира плазменото ниво на триглицеридите чрез инхибиция на синтезата им и стимулиране на тех- ния клирънс. Индуцирайки бета-окислението на мастните киселини, понижава наличността на мастните киселини за образуване и секреция на липопротеини с много ниска плътност (VLDL-хол).Той повишава актив- ността на липопротеин-липазата, която хидролизира триглицеридите на някои липопротеини. Аполипопротеин С е от ключово значение за метаболизма на триглицеридите. Фенофибрат понижава експресията на апо C II и апо C III в черния дроб чрез активация на PPAR- . Редукцията на апo C III е единственият сигнификантен и независим предиктор на фенофибрат-индуцираната промяна на триглицеридите при пациенти със затлъстяване и метаболитен синдром.
Ефективността на монотерапията с фенофибрат е изследвана в няколко големи клинични и ангиографски проучвания. Проучването Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) е 5-годишно, рандоми- зирано, плацебо-контролирано проучване, изследващо сигурността и ефективността на терапията с фенофибрат 200 mg при 9795 пациенти с диабет тип 2. Първичен критерий на проучването е фатален миокарден инфаркт и нефаталните миокардни инциденти. Фенофибрата не показа сигнификантна ефективност по отношение на първичния критерий, но редуцира сърдечно-съдовата смъртност, миокардния инфаркт, инсулта , коронарните и каротидните реваскуларизации с 11% (P=0.035)[11,12].
Езетимиб
През 2004 година Altmann и сътр. откриват Niemann-Pick C1-подобен 1 протеин (NPC1L1) – стеролов транспортен протеин, експресиран върху ентероцитния лумен, както и върху хепатобилиарната (каналикуларна) повърхност[13,17]. Холестеролът в чревния лумен или жлъчката се инкорпорира в клетъчната мембрана, свърза се с NPC1L1 и се интернализира чрез ендоцитоза.
Езетимиб инхибира интестиналната холестеролова абсорбция, блокирайки селективно NPC1L1 протеина в йеюнума и не позволява на интестиналните луменни мицели да навлязат в ентероцита[14]. Редуцирайки ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секреция на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, езетимиб намалява чернодробните запаси от холестерол и увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите, което от своя страна води до понижение на серумните нива на LDL-C.
Ezetimibe не повлиява абсорбцията на триглицеридите, постъпващи с храната, мастно разтворимите витамини или на медикаменти, като warfarin. След като се метаболизира чрез глюкоронидация в тънките черва и черния дроб, ezetimibe се екскретира в жлъчката и обратно в интестиналния лумен, където отново може да инхибира NPC1L1 протеина[15,17].
Този ентеро-хепатален кръговрат позволява на ezetimibe да има дълъг полуживот (22 часа). В метаболизма на ezetimibe не участва цитохром Р450, което означава, че няма съществени взаимодействия с други медикаменти, като статини, фибрати, amiodarone и amlodipine. Освен интестиналната холестеролова абсорбция, ezetimibe взаимодейства и с NPC1L1, понижава билиарната абсорбция на холестерол и така допълнително намалява серумните нива на LDL-C.
IMPROVE-IT е първото рандомизирано и оценяващо прогнозата изпитване, в което ефектите от добавянето на ezetimibe към статин са сравнени с ефективността на монотерапия със статин (16). Това е най-мащабното до момента проучване за дислипидемия (>18 000 участници), хоспитализирани по повод остър коронарен синдром през предходните 10 дни преди рандомизация и със стойности на LDL-C от 1.3 до 2.6 mmol/l на фона на предшестваща терапия със статин и от 1.3 до 3.2 mmol/l при липса на такава терапия.
При захарен диабет,където прицелните стойности за LDL-C са както при хора с установено ССЗ (<1,8 mmol/l), проучването VYTAL, демнострира, че прибавянето на езетимиб към симвастатин понижава в по-голяма степен LDL-C в сравнение с аторвастатин в еквивалентни дози за статините.
Evolocumab
Evolocumab е първото моноклонално антитяло, блокиращо PCSK9 (протеина конвертаза subtilisin/kexin тип 9). Свързвайки се с PCSK9, evolocumab повишава количеството на експресия на LDL рецепторите в черния дроб, водещо до значително понижаване на нивата на LDL-С. Ефикасността на медикамента е изследвана в девет клинични проучвания с хиперхолестеролемия, смесена дислипидемия и две проучвания с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Обобщените резултати показват, че Evolocumab намалява стойностите на LDL-C и при двете групи пациенти. Към момента липсват данни за дългосрочните ползи на медикамента за редукция на сърдечни заболявания или сърдечносъдова смърт.
Към момента се провеждат още няколко клинични проучвания с alirocumab, evolocumab и bococizumab, които ще дадат отговор доколко PCSK9-инхибиторите подобряват сърдечно-съдовия изход. В най-напреднала фаза е проучването FOURIER (>27 500 пациенти), резултатите от което се очакват тази година. То изследва дългосрочните сърдечно- съдови ефекти и влиянието върху смъртността на тези медикаменти. ODYSSEY OUTCOME проучване с alirocumab (>18 000 пациенти) след остър коронарен синдром,ще бъде завършено през 2018 година. Наличните резултати показват ограничен брой нежелани странични ефекти, изразяващи се основно в : локална реакция на мястото на аплициране, мускулни оплаквания и назофарингит;
Заключение
Понижаващият нивото на LDL-холестерола ефект на статините е добре документиран, което ги прави медикаменти на първи избор при лечението на пациенти с повишени липидни нива, коронарна болест и пациенти с повишен СС риск. Терапевтичното достигане на препоръчаните прицелни стойности е свързано с понижаване на заболяемостта и смъртността.
Къмплаянса към статиновата терапия остава субоптимална, за което играят роля икономически фактори и фактори, свързани с пациентите ,и лекарите. Тези фактори трябва да бъдат взимани предвид при избор на подход за терапия. За оптимално реализиране на благоприятните ефекти на статините се препоръчва използването на стратегии за повишение на дългосрочната съпричастност към терапията в реални условия.
Използвана литература:
1.Приложение на статини в профилактиката на сърдечно-съдовите заболявания;Постаджиян А.Мединфо 2016бр.1
2. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818.
3. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias addenda. European Heart Journal; doi:10.1093/eurheartj/ehr169.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
5. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(Suppl 2):S1–S113.
6. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:1425–35.
7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7–22-
8. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after MI in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001–9.
9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349–57.
10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383–9;
11. Терапия на дислипидемията с фибрати – монотерапия и комбинирана терапия със статини Ефективност на фенофибрат Д-р Борислав Георгиев Национална кардиологична болница.Наука Кардиология2011-3
12. Високи дози аторвастатин за вторична профилактика на сърдечно-съдовите заболявания Д-р Борислав Георгиев Национална кардиологична болница;Наука Кардиология;2011-1;39-41;
13. Altmann S., Davis H., Zhu L. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004; 303(5661):1201-4 ;
14. Davis H, Tershakovec A., Tomassini J. et al. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition. Curr Opin Lipidol. 2011; 22(6):467-78
15. Temel R., Tang W., Ma Y. et al. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007; 117(7):1968-78
16. Cannon C., Blazing M., Giugliano R. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 ;
17. Simova Y. Ezetimibe-механизъм на действие и клинични ефекти;МD;2015;
18. Jones P., Davidson M., Stein E. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-60 ;
Б. Борисов, К. Донева, М. Синджирлиева, М. Михалев, О. Лицанов
Отделение по кардиология, МБАЛ”Тракия ЕООД” - Ст. Загора
Сподели: