Диагностицирането и лечението на диабетната невропатия: твърде бавно и твърде късно

Л. Лозанов, д.м.
Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда Болница - София

Диабетна периферна невропатия е най-честото хронично усложнение на диабета. Тя е често усложнение при диабет тип 1 и тип 2, като 26% от хората с диабет тип 2 имат данни за увреждане на периферните нерви към момента на диагностициране на диабета. Автономната невропатия, също така, е често и недостатъчно диагностицирано усложнение. Както соматичната, така и автономната невропатия са свързани с повишена смъртност. Това представлява значително предизвикателство за клиницистите, тъй като често тя се диагностицира късно, когато пациентите вече имат напреднали усложнения. Лечението на болезнената диабетна полиневропатия е трудно и намалява симптомите с около 50% в най-добрия случай. Различните стратегии за лечение включват няколко елемента, като контрол на нивата на кръвната захар, предотвратяване на нараняванията и контрол на болезнените симптоми.

Диабетните невропатии са най-разпространените хронични усложнения на диабета. Тази разнородна група състояния засяга различни части на нервната система и се представя с различни клинични прояви. Ранното разпознаване и подходящо лечение е важно поради редица причини. Диабетната невропатия е диагноза на изключване, а недиабетичните невропатии също могат да са налице при пациентите с диабет. До 50% от ДПНП могат да бъдат безсимптомни, ако не бъдат разпознати и ако не се приложи превантивна грижа за краката, пациентите са изложени на висок риск от наранявания. Разпознаването и лечението на АНП може да подобри симптомите, да намали последствията и да подобри качеството на живот. Сред различните форми на диабетна невропатия най-проучени са дисталната симетрична полиневропатия (ДСПНП) и диабетичната автономна невропатия (АНП), по-специално сърдечно-съдовата автономна невропатия (САН). Съществуват и атипични форми, като мононевропатия засягаща изолирани черепни и периферни нерви и полирадикулопатия (лумбо-сакрална, торакална, проксимална моторна амиотрофия).

Поради липсата на патогенетично лечение, профилактиката е ключов компонент за грижата на диабетно болните. Скринингът за симптоми и признаци на диабетна невропатия е от решаващо значение в клиничната практика, тъй като може да открие най-ранните стадии на увреда, което позволява ранна намеса.

Предотвратяването на диабетните невропатии се фокусира върху контрола на кръвната захар и модификациите на начина на живот. Подобреният контрол на глюкозата при хора с диабет тип 1 драстично намалява честотата на ДСПНП (78% относително намаляване на риска)[1,2,3]. За разлика от това, засиленият контрол на глюкозата при хора с диабет тип 2 намалява скромно риска от развитие на ДСПНП (5% -9% относително намаляване на риска)[4,5]. Интензивният контрол на глюкозата при тип 1 захарен диабет, с постигане на почти нормална гликемия, намалява риска от САН с 45% в изпитването за контрол на диабета и негоивте усложнения (DCCT) и с 31% в последващото го проучване за Епидемиология на диабетните интервенции и усложнения (EDIC)[6]. За разлика от тях, добрият гликемичен контрол като самостоятелен фактор при диабет тип 2 не намалява риска от САН[7]. Въпреки това, многофакторната интервенция, включваща промяна в начина на живот и специализирани програми за физическа активност, намаляват риска от САН с 60% при хора с диабет тип 2[8].

Най-често срещаната сред диабетни невропатии е хроничната ДСПНП, представляваща около 75% от диабетичните невропатии[9,10]. Честотата й е най-малко 20% при хора с диабет тип 1 след 20 години продължителност на заболяването и най-малко 10-15% от новодиагностицираните пациенти с диабет тип 2[11,12], като темповете й нарастват до 50% след 10 години продължителност на заболяването[27,13]. Просто определение на ДСПНП за клиничната практика е наличието на симптоми и/или признаци на дисфункция на периферните нерви при хора с диабет след изключване на други причини. Експерименталните изследвания предполагат многофакторна патогенеза на ДСПНП, но причините остават неизвестни. Преобладаващото мнение в патогенезата е, че оксидативният и възпалителен стрес в контекста на метаболитната дисфункция е пирчина за увреда на нервните клетки[14,15]. ДСПНП е свързана с гликемичния контрол[16,17,18], тютюнопушенето[19], кръвното налягане, теглото и липидния статус[20,21]. Тя може да е налице в 10-30% от пациентите с нарушен глюкозен толеранс[22,23]. ДСПНП е най-важната причина за язва на краката, а също така е и предпоставка за развитието на невроартропатия на Шарко[24]. По-напредналата дисфункция на малките и големи влакна, със загуба на сетивност, нарушена термочувствителност и болка води до неустойчивост, повтарящи се малки наранявания и повишен риск от падания и фрактури[25]. Пациенти с диабет тип 1 с над 5 годишна давност и всички пациенти с диабет тип 2 трябва да се оценяват ежегодно за ДСПНП, като до 50% от пациентите могат да имат безсимптомно протичане. Диагнозата е основно клинична.

Най-честите симптоми на ДПНП включват болка, парене, изтръпване на пръстите на краката или стъпалата, както и повишена чувствителност към лек допир. Болката обичайно е най-силна в покой и намалява при физическа активност. ДПНП обикновено засяга и двете страни на тялото. Симптомите се изявяват първо в пръстите на краката. Ако болестта прогресира, симптомите могат постепенно да се появят и нагоре по подбедриците и бедрата, а в някои случаи и в ръцете. С течение на времето способността за усещане към болка може да се загуби, което значително увеличава риска от нараняване. Едно от най-сериозните усложнения са невропатните язви на краката, което крие риск от ампутация на пръст на крака, или в крайни случаи, на самия крак.

Скорошни експериментални проучвания препоръчват използването на комбинирани терапии, насочени към няколко патогенетични пътища като най-ефективния подход за лечение на ДПНП[26,27,28]. Има три основни компонента на лечение на диабетна невропатия: добър контрол на нивата на кръвната захар, грижи за краката, за да предотвратят усложненията и контрол на болката, причинена от невропатията. Има няколко лекарства, които са полезни за лечението на диабетна невропатия и са одобрени от FDA, особено при болезнените форми на ДПНП. Това са трициклични антидепресанти (амитриптилин), габапентин и прегабалин, анестетици (лидокаин), антиоксиданти- алфа липоева киселина, опиоиди (трамадол). Важно е да се отбележи, че дългосрочната употреба на наркотични лекарства е свързана с редица проблеми, включително потенциална злоупотреба, пристрастяване и фатално предозиране, особено при пациенти, лекувани с по-високи дозови режими.

Автономните невропатии (АДН) засягат автономните неврони (парасимпатикови, симпатикови или и двете) и са свързани с различни симптоми, специфични за мястото. Основните клинични прояви на АДН включват нечувствителност към хипогликемия, тахикардия в покой, ортостатична хипотония, гастропареза, запек, диария, фекална инконтиненция, еректилна дисфункция, неврогенен пикочен мехур и судомоторна дисфункция с повишено или намалено изпотяване.

Въпреки, че чесотата на САН (сърдечно-съдовата автономна невропатия) е много ниска при новодиагностицираните пациенти с диабет тип 1[29], разпространението й значително се увеличава с продължителността на диабета[30,7], а честотата на разпространение е 30% е наблюдаваната кохортата в проучванията DCCT/EDIC след 20 години на продължителност на диабета[6,31]. При диабет тип 2 разпространението на САН също нараства и е налице при 60% от пациентите след 15 годишна давност на заболяването[30,32,33]. В допълнение, САН е налице при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, инсулинова резистентност или метаболитен синдром[23,34,35]. САН е независим рисков фактор за сърдечно-съдова смъртност, аритмия, тиха исхемия, всяко голямо сърдечно-съдово събитие и миокардна дисфункция [36,37]. Също така САН е независим прогностичен фактор за диабетна нефропатия и хронично бъбречно заболяване при диабет[30,38,39].

Симптоми и признаци на диабетна автономна невропатия

Сърдечна автономна невропатия 
• Тахикардия при покой, фиксирана сърдечна честота или и двете 
• Загуба на циркаден ритъм на артериалното налягане 
• Повишаване на нощното систолично кръвно налягане, в сравнение с дневното време 
• Ортостатична хипотония 
• Нетолерантност към физическа активност 
• Синкоп
• Интраоперативна сърдечно-съдова лабилност 
• "Тиха исхемия" и "безболков" инфаркт на миокарда 
• Аритмии

Урогенитална автономна невропатия

Дисфункция на пикочния мехур

• Увеличаване на честотата на уриниране, особено през нощта

• Колебание в обема на урината и слаб уринен поток

• Неволно уриниране

Сексуална дисфункция

• Мъже: еректилна дисфункция, понижено либидо и необичайна еякулация

• Жени: намалено сексуално желание и възбуда, засилена болка по време на полов акт и недостатъчно овлажняване

Гастроинтестинална автономна невропатия

• Гадене / повръщане

• Подуване на корема

• Невъзможност за пълноценно хранене

• Обилна и водниста диария (нощни), запек

Проучването DCCT показва, че интензивният гликемичен контрол при пациенти с ЗД т.1 намалява развитието на САН с 45%[40]. Хипертонията, затлъстяването, хиперлипидемията и тютюнопушенето също повлияват развитието на САН, а проучването Steno-2 показва, че засиленото многофакторно лечение при пациенти със ЗД т. 2 намалява риска от прогресия с 68%[41,42]. Лечението с САН обикновено е фокусирано върху облекчаване на симптомите и трябва да бъде насочено към специфичните клинични прояви. Доказани са благоприятни ефекти от лечение с алфа-липоева киселина, антиоксиданти, повишен прием на течности и сол при ортостатизъм (флудрокортизон не е одобрен от FDA), чести хранения с малки количества и прокинетици за повишаване на стомашната подвижност, антидиарични средства и антибиотици срещу бактериалшня свръхрастеж, а също така соматостанинови аналози и селективен серотонин 5-хидрокси триптамин тип 3 рецепторни антагонисти (рамосетрон)[43,44].

Ранната диагноза и лечение могат да са от ключово значение, следователно, активното скриниране на пациентите със захарен диабет за ДПНП, особено тези с висок риск, трябва да доведат до ранна идентификация и облекчаване на симптомите, но могат също така да позволят навременно предотвратяване на бъдещите усложнения и инвалидизация на болните.

Използвана литература:

1. Diabetes Control and Complications Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–986

2. Diabetes Control and Complications Research Group Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Neurol 1995;38:869–880

3. Linn T, Ortac K, Laube H, Federlin K. Intensive therapy in adult insulin-dependent diabetes mellitus is associated with improved insulin sensitivity and reserve: a randomized, controlled, prospective study over 5 years in newly diagnosed patients. Metabolism 1996;45:1508–1513

4. Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol 2012;11:521–534

5. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al.; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010;376:419–430

6. Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study. Diabetes Care 2014;37:31–38

7. Ang L, Jaiswal M, Martin C, Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr Diab Rep 2014;14:528

8. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383–393

9. Albers JW, Pop-Busui R. Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14:473

10. Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, et al.; Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:620–628

11. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:150–154

12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–853

13. Pop-Busui R, Lu J, Brooks MM, et al.; BARI 2D Study Group. Impact of glycemic control strategies on the progression of diabetic peripheral neuropathy in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Cohort. Diabetes Care 2013;36:3208–3215

14. Biessels GJ, Bril V, Calcutt NA, et al. Phenotyping animal models of diabetic neuropathy: a consensus statement of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (Neurodiab). J Peripher Nerv Syst 2014;19:77–87

15. Zenker J, Ziegler D, Chrast R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci 2013;36:439–449

16. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al.; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010;33:2285–2293

17. Smith AG, Russell J, Feldman EL, et al. Lifestyle intervention for pre-diabetic neuropathy. Diabetes Care 2006;29:1294–1299

18. O’Brien PD, Hinder LM, Sakowski SA, Feldman EL. ER stress in diabetic peripheral neuropathy: a new therapeutic target. Antioxid Redox Signal 2014;21:621–633

19. Clair C, Cohen MJ, Eichler F, Selby KJ, Rigotti NA. The effect of cigarette smoking on diabetic peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med 2015;30:1193–1203

20. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al.; EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341–350

21. Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, et al. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics. Diabetes Metab 2009;35:206–213

22. Smith AG, Singleton JR. Diabetic neuropathy. Continuum (Minneap Minn) 2012;18:60–84

23. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31:464–469

24. Boulton AJ. The pathway to foot ulceration in diabetes. Med Clin North Am 2013;97:775–790

25. Brown SJ, Handsaker JC, Bowling FL, Boulton AJ, Reeves ND. Diabetic peripheral neuropathy compromises balance during daily activities. Diabetes Care 2015;38:1116–1122

26. Morrison S, Colberg SR, Parson HK, Vinik AI. Relation between risk of falling and postural sway complexity in diabetes. Gait Posture 2012;35:662–668

27. Schwartz AV, Hillier TA, Sellmeyer DE, et al. Older women with diabetes have a higher risk of falls: a prospective study. Diabetes Care 2002;25:1749–1754

28. Wallace C, Reiber GE, LeMaster J, et al. Incidence of falls, risk factors for falls, and fall-related fractures in individuals with diabetes and a prior foot ulcer. Diabetes Care 2002;25:1983–1986

29. DCCT. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998;41:416–423

30. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al.; Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:639–653

31. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al.; DCCT/EDIC Research Group. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC). Circulation 2009;119:2886–2893

32. Low PA. Diabetic autonomic neuropathy. Semin Neurol 1996;16:143–151

33. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care 2004;27:2942–2947

34. Carnethon MR, Prineas RJ, Temprosa M, Zhang ZM, Uwaifo G, Molitch ME; Diabetes Prevention Program Research Group. The association among autonomic nervous system function, incident diabetes, and intervention arm in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2006;29:914–919

35. Ziegler D, Voss A, Rathmann W, et al.; KORA Study Group. Increased prevalence of cardiac autonomic dysfunction at different degrees of glucose intolerance in the general population: the KORA S4 survey. Diabetologia 2015;58:1118–1128

36. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2003;26:1895–1901

37. Lykke JA, Tarnow L, Parving HH, Hilsted J. A combined abnormality in heart rate variation and QT corrected interval is a strong predictor of cardiovascular death in type 1 diabetes. Scand J Clin Lab Invest 2008;68:654–659

38. Astrup AS, Tarnow L, Rossing P, Hansen BV, Hilsted J, Parving HH. Cardiac autonomic neuropathy predicts cardiovascular morbidity and mortality in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetes Care 2006;29:334–339

39. Wheelock KM, Jaiswal M, Martin CL, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy associates with nephropathy lesions in American Indians with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2016;30:873–879

40.  Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R, DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014; 37(1):31-8.

41. Charles M, Fleischer J, Witte DR, Ejskjaer N, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A. Impact of early detection and treatment of diabetes on the 6-year prevalence of cardiac autonomic neuropathy in people with screen-detected diabetes: ADDITION-Denmark, a cluster-randomised study. Diabetologia. 2013 Jan; 56(1):101-8.

42. Charles M, Ejskjaer N, Witte DR, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A. Prevalence of neuropathy and peripheral arterial disease and the impact of treatment in people with screen-detected type 2 diabetes: the ADDITION-Denmark study. Diabetes Care. 2011 Oct; 34(10):2244-9.

43.  Murao S, Hosokawa H. Serotonin 5-HT3 receptor antagonist for treatment of severe diabetic diarrhea. Diabetes Care. 2010 Mar; 33(3):e38.

44. Ogbonnaya KI, Arem R. Diabetic diarrhea. Pathophysiology, diagnosis, and management. Arch Intern Med. 1990 Feb; 150(2):262-7.

Сподели: