Бронходилататорите с дълго действие при лечение на стабилна хронична обструктивна белодробна болест
В. Юрукова, д. м.
Катедра по белодробни болести , МУ - София
МБАЛББ “Света София“ ЕАД - София
Дългодействащите β2-агонисти (ДДБА) и инхалаторните кортикостероиди (ИКС) имат място в стандартното поддържащо лечение на ХОББ и астма, но препоръките за прилагането им се различават значително. При пациенти с ХОББ, дългодействащите бронходилататори са ефективно начално монолечение, докато монотерапията с ИКС се препоръчва като първоначално лечение при пациенти с астма. Терапията се започва с един дългодействащ бронходилататор - ДДБА или дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (ДДМА). Може да започне с ДДМА, тъй като е налице ефект както върху задуха, така и върху екзацербации. При пациенти с по-тежки симптоми (CAT™≥20), по-силно изразен задух и/или ограничен физически капацитет, ДДMA / ДДБA може да бъде избран като първоначално лечение. При персистиране на обостряния, въпреки оптималното лечение с ДДMA / ДДБA, прилагането на броя на еозинофилите в периферна кръв може да предиктира благоприятния отговор на ИКС.
Ключюви думи: ХОББ, дългодействащи β2-агонисти агонисти, дългодействащи мускарин рецепторни антагонисти, инхалаторни кортикостероиди.
Дългодействащите β2-агонисти (ДДБА) и ИКС имат място при поддържащо лечение на ХОББ и БА. При пациенти с ХОББ, ДДБА са ефективни като първоначална монотерапия, докато използването на ИКС се препоръчва само в комбинация с ДДБА при лечение на пациенти с по-напреднала болест. Противоположно, монотерапия с ИКС е начално лечение при пациенти с БА, докато монотерапията с ДДБА повишават смъртността, свързана с астма. Препоръчително при БА ДДБА винаги да бъдат прилагат в комбинация с ИКС при лечение на персистираща астма с всякаква тежест[1,2].
При астма-ХОББ припокриване (ACO) има ограничени фармакологични доказателства за оптимално лечение, защото тези пациенти са изключвани от клиничните изпитвания[3]. Въпреки това се препоръчва пациентите с АСО да не се лекуват без ИКС с ДДБА.
Алгоритъм за лечение на ХОББ
През 2019 г. е ревизиран алгоритъмът за начално фармакологично лечение и лечение при проследяване, който е заложен и в GOLD 2020[4]. Въведен е еозинофилният брой като биомаркер за оценка ефикасност на ИКС за превенция на екзацербациите. Терапията се започва с един дългодействащ бронходилататор - ДДБА или дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (ДДМА). Може да започне с ДДМА, тъй като е налице ефект както върху задуха, така и върху екзацербациите. Резултати на две head-to-head проучвания показват, че ДДMA е по-добра от ДДБА за предотвратяването на екзацербация в тази група[4].
При пациенти с персистиращ задух или ограничен физически капацитет на монотерапия с един дългодействващ бронходилататор се препоръчва употребата на два бронходилататора. Ако добавянето на втори дългодействащ бронходилататор не повлияе симптомите, предлагаме лечението отново да се сведе до монотерапия.
При решение за използване на комбиниран бронходилататор ДДMA / ДДБA като начално лечение, трябва да се ръководим от тежестта на симптомите. При пациенти с по-тежки симптоми ( CAT™≥20), по-силно изразен задух и/или ограничен физически капацитет, ДДMA / ДДБA може да бъде избран като първоначално лечение[4].
Инхалаторната техниката и придържането към терапията трябва да се разглеждат като причини за неадекватен отговор. Може да се обмисли и превключването на друго инхалаторно устройство или молекули.
При пациенти с персистиращ задух или ограничено физически капацитет на лечение с ДДБА / ИКС, ДДМА може да се добави, да ескалира до тройна терапия. Като алтернатива, трябва да се обмисли преминаването от ДДБА / ИКС към ДДMA / ДДБA, ако първоначалната индикация за ИКС е неподходяща или липсва отговор към ИКС или ако нежеланите лекарствени реакции от ИКС изискват преустановяване на лечението.
На всички етапи при диспнея поради други причини (а не ХОББ) трябва да бъде изследвана и лекувана по подходящ начин.
Проследяването на фармакологичното лечение трябва да се ръководи от принципите на преглед, оценка и коригиране, ако е необходимо.
При пациенти с персистиращи екзацербации на монотерапия с дългодействащ бронходилататор се препоръчва ескалация на ДДБА / ДДМА или ДДБА / ИКС. При пациенти с история за екзацербации, ДДБА/ДДMA е по-ефективна от ДДБА в предотвратяване на екзацербации[4].
ИКС при лечение на ХОББ
Монотерапията с ИКС не се препоръчва за лечение на ХОББ[1]. При пациенти с ХОББ дългосрочно лечението с ИКС може да се обмисли само при комбинация с ДДБА за пациенти с анамнеза за обостряния, въпреки подходящото лечение с бронходилататори.
Приложение на комбинирани препарати с ИКС се препоръчва при пациенти с една екзацербация годишно, ниво на еозинофили в периферна кръв ≥ 300 еозинофили / μL, или при при пациенти с ≥ 2 умерени екзацербации годишно или поне една тежка екзацербация, изискваща хоспитализация през предходната година при брой на еозинофилите в периферна кръв ≥ 100 клетки / μL и при пациенти с анамнеза или данни насочващи към астма. ДДБА/ИКС се прилагат като начална терапия само, след като са били обмислени възможните клинични ползи спрямо рисковете[4].
Има доказателства, че при пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ, и екзацербации, ИКС/ ДДБА са по-ефикасни от монокомпонентите за подобрение на белодробната функция, здравния статус и редуция на екзацербациите. От друга страна клинични проучвания с първична точка обща смърност бяха неуспешни за доказване на статистически сигнификантен ефект от комбинираната терапия с ИКС/ ДДБА върху преживяемостта[5,6,7]. Тези резултати, съчетани с потенциални данни за смъртност, получени от ретроспективни анализи на база данни от практиката, и от метаанализа от няколко рандомизирани проучвания, предизвикат подновяване интерес към ИКС / ДДБА при ХОББ. Тази хипотеза е тествана като цяло в проучването TORCH, при което комбинацията от ДДБА salmeterol 50 μg и ИКС fluticasone propionate 500 μg (FLP / SAL) е сравненa с плацебо и с всеки от отделните компоненти по отношение на смъртността за период над 3 години[5]. Въпреки че е намален със 17% относителния риск от смърт между FLP / SAL и плацебо липсва статистическа значимост (P = 0.052). Влиянието на ИКС/ ДДБА върху смъртността е проучена в по-голямо проучване SUMMIT проведено при над 16 000 пациенти с умерено ограничаване на въздушния поток, но при повишен сърдечно-съдови риск. Резултатите показват 12% намаление на относителния риск от смърт при комбинация от fluticasone fuoratе и vilanterol (FLF / VI) в сравнение с плацебо (P = 0.13)[7]. Наблюдаван е сигнификантен ефект на ИКС /ДДБA върху умерените и тежки обостряния дори при пациенти без анамнеза за обостряне, особено при тези с най-тежка степен на ограничаване на въздушния поток. Намален е спадът на ФЕО1 и е подобрен здравния статус в двете проучвания при лечение с ИКС/ДДБА. Прилагането само на ИКС в TORCH е свързано с повишен риск от смърт в сравнение с комбинацията ИКС / ДДБА, подсказваща вече приетата препоръка да не се използва монотерапия с ИКС при ХОББ. В TORCH, както в почти всички следващи проучвания, използващи комбинации съдържащи ИКС, честотата на пневмонията е значително повишена в рамото, съдържащо ИКС[8], като има предвид, че в SUMMIT и по-нови проучвания, включително при използване на тройна терапия, рискът от пневмония е минимален[9,10]. Други документирани нежелани реакции при приложение на ИКС са орална кандидоза, дрезгавост на гласа и влошаване на диабет, остеопения и остеопороза или катаракта[11].
Ефикасност на ДДMA / ДДБA при ХОББ
Комбинациите ДДMA / ДДБA са ефективно лечение при пациенти с ХОББ. Комбиниране на бронходилататори от различни класове, с различни механизми и продължителност на действието, може да подобри бронходилатацията с намален риск от нежелани събития в сравнение с увеличаване на дозата бронходилататор монотерапия[12,13,14]. ДДMA / ДДБA директно релаксират гладката мускулатура на дихателните пътища чрез стимулация на b2-адренорецепторите с ДДБA и индиректно чрез инхибиране на невротрансмисер ацетилхолин при мускаринови рецептори с ДДMA. Лечение с ДДMA / ДДБA също има адитивен ефект върху функцията на дихателните пътища при пациенти с умерена до тежка ХОББ, което води до благоприятен ефект при обостряния, вероятно поради намаление на съпротивлението на дихателни пътища, подобрен инспираторния капацитет и намалене на хиперинфлация[15,16].
В допълнение, ДДMA / ДДБA комбинациите предлагат значителни подобрения във функционални параметри в сравнение с техния компонент монотерапии[17-21].
Всички проучвания сравняват бронходилататори с плацебо и показват подобрение на диспнея, вероятно свързана с бронходилатация и / или намаляване на обема на белия дроб в покой и забавяне на динамичната хиперинфлация по време на повишени изисквания при вентилацията по време на физическо натоварване. Прием на tiotropium, веднъж дневно води до значителни подобрения в спада на ФЕО1, здравословния статус, задух и време до обостряне. Лечението с ДДMA / ДДБA като цяло подобрява симптоми като задух, качество на живот и здравословно състояние срещу монотерапии. Някои ДДMA / ДДБA също демонстрират подобрения в нощните и ранните сутрешни симптоми срещу монотерапии.
Изборът на ДДMA / ДДБA трябва да бъде индивидуализирано, съгласно предпочитанията на всеки пациент и степента на тежест на заболяването. Избор на устройството също трябва да бъде внимателно обмислено на индивидуална основа, защото всяко устройство има предимства и ограничения, които в крайна сметка засягат реакцията на пациента на лечение и използване на ресурси за здравеопазване[22-31].
Безопасност на ДДMA / ДДБA при ХОББ
Има противоречиви данни относно дългосрочна безопасност на инхалаторните бронходилататори при ХОББ, свързана преди всичко с присъщия адренергичен ефект на ДДБА, и потискане на парасимпатиковия сърдечен контрол с ДДМА. Има притеснения, че мускариновите антагонисти с продължително действие увеличават сърдечно-съдовата заболеваемост или смъртност при пациенти с ХОББ.
В многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано двойно сляпо, паралелни групи проучване е изследвана сърдечно-съдовата безопасност и ефикасност на aclidinium bromide, 400 µg два пъти дневно, при пациенти с ХОББ и сърдечно-съдови заболявания. В 522 центъра в Северна Америка са рандомизирани 3630 пациенти с умерена до много тежка ХОББ и анамнеза за сърдечно-съдови заболявания или поне 2 атеротромботични рискови фактора. Пациентите са проследени до 3 години, докато са настъпили поне 122 основни неблагоприятни сърдечно-съдови събития (MACE)[32].
Пациентите са рандомизирани да получават aclidinium bromide (n = 1812) или плацебо (n = 1818) чрез инхалатор със сух прах, два пъти дневно до 3 години. Основната крайна точка за безопасност е времето до първото МАСЕ до 3 години. Основното крайната точка на ефикасност е годишната честота на обостряне на ХОББ през първата година от лечението. Резултати показват, че сред пациенти с ХОББ и повишен сърдечно-съдов риск, рискът от MACE в продължение на 3 години с aclidinium bromide е не по-нисък от плацебо (HR, 0.89; 1-едностранно 97.5% CI, 0-1.23), тъй като HR не надвишава границата за noninferiority от 1.8.
От друга страна годишната честота на екзацербациите през първата година на лечение е сигнификантно по-ниска при пациенти лекувани с aclidinium срещу плацебо (P < .001), сигнификантно по-ниска е честотата на екзацербации изисващи хоспитализация (P = .006) Най-често срещаното неблагоприятно събития са пневмония, пикочна инфекция и инфекция на горните дихателните пътища[32].
Завършването на 3-годишно TORCH проучване, включващо рамо за монотерапия ДДБА и 4-годишното UPLIFT с използване на tiotropium доказа, че и двата класа имат добри профили за обща безопасност и са без някакъв сърдечно-съдов риск[5]. В допълнение, по-голямото SUMMIT изпитване, специално проведено при пациенти с повишен сърдечно-съдово риск, не показва повишена честота на сърдечно-съдови събития или аритмии с ДДБА в сравнение с плацебо[7].
Сърдечно-съдовият риск, свързан с комбинирани препарати ДДМА/ДДВА е по-малко проучен. Голям метаанализ, с включване на 23 изпитвания, заключи, че ДДМА/ДДВА имат подобни ефекти относно безопасността в сравнение с монотерапията. За разлика от тях база данни от реалния живот показват повишен риск от развитие на сърдечна недостатъчност 1 година след промяна от единичен към двоен бронходилататор, но няма повишен риск от остър миокарден инфаркт, инсулт, или аритмия[31].
Мета-анализ, сравняващ двойна бронходилатацията с монотерапия показа по-голямо увеличение на FEV1 със скромна разлика в здравословното състояние с комбинация ДДМА / ДДВА в сравнение с монотерапия, без повишаване на сърдечно-съдовия риск[33].
Ефектът обаче на двойната бронходилатация сравнение с тиотропиум самостоятелно при екзацербации остава под въпрос. Профилът на безопасност на комбинациите ДДMA / ДДБA при пациентите с ХОББ са добре документирани, без притеснения за безопасността срещу монотерапии или ДДБA / ИКС[33,34,35-39].
Скорошен мета-анализ на комбинации ДДБА / ДДMA indacaterol /glycopironium, umeclidinium / vilanterol, aclidinium / formoterol и tiotropium / olodaterol не показва разлика при сравнение с нежеланите събития с монокомпонентите и по-малко нежелани събития в сравнение с ДДБA / ИКС[12,38].
ИКС/ДДБА срещу ДДМА / ДДБА
При прилагане на обостряния като първична крайна точка, FLAME демонстрира по-голяма полза от двойния бронходилататор indacaterol/glycopirronium в сравнение с ИКС/ДДБА комбинация от FLP / SAL, с допълнително предимство по-висок FEV1 при по-нисък риск от пневмония[39]. Важно е да сe признаe, че при FLAME не е оценена „step up“ в терапията, а преминаване от една терапия към друга. Освен това, FLAME набира пациенти с анамнеза за обостряне, предполагайки, че пациенти, които са били добре контролирани на ИКС са били изключени, което довежда до селекция на пациенти със слаб отговор на ИКС, и по този начин е вероятно неуспешния отговор от терапия при поддържаща ИКС. Тези резултати, както и възприетият риск от свързаните с ИКС странични ефекти, доведе до препоръките на GOLD, за прилагането им при избрани пациенти със повече симптоми и анамнеза за две или повече обостряния или за едно или повече обостряния, водещи до хоспитализация.
Новите комбинации с тройно действие ДДБА/ДДМА/ИКС beclomethasone dipropionate/ formoterol fumarate/ glycopirronium (BDP/FF/G) при пациенти с FEV1<50%, с поне една документирана умерена или тежка екзацербация за 12 мес. и САT>10 показват редукция на умерено тежки-тежки екзацербации с 15% в сравнение с indacaterol/glycopyrronium IND/GLY[9]. Наблюдава се и статистически сигнификантно подобрение на SGRQ на всички визити и като цяло, както и сигнификантно подобрение на FEV1 при лечение с BDP/FF/G в сравнение с IND/GLY на 12 и на 40 сед.
Подобно FF/UMEC/VI понижава риска за умерена/тежка екзацербация с 15% в сравнение FF / VI и с 25 % спрямо UMEC/VI (P<0.001, за всяко сравнение)[40].
В заключение, бронходилататори се препоръчват като начална терапия за всички GOLD групи със стратегическия документ GOLD 2017 и в последната актуализация GOLD 2020. Комбинация ДДMA / ДДБA са показани за пациенти, с персистиращи симптоми след монотерапия с бронходилататор или като начално лечение за пациенти с тежки симптомите и висок риск от обостряне. Клиницистите добавят ИКС при пациенти, които имат обостряния, въпреки оптималното лечение с ДДMA / ДДБA. Освен внимателна оценка на симптоматиката и броя на еозинофилите може да спомогне за прогнозиране на онези пациенти, при които добавянето на ИКС би довело до благоприятен терапевтичен отговор.
Използвана литература:
1.Global Initiative for Asthma - GINA. Global strategy for asthma management and prevention. http://ginasthma.org/2019-ginareport.
2. U.S. Food & Drug Administration. FDA drug safety communication: FDA requires post-market safety trials for long-acting beta-agonists (LABAs). https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm251512.htm.Accessed July 13, 2017.
3 Sin DD, Miravitlles M, Mannino DM, et al. What is asthma–COPD overlap syndrome? Towards a consensus definition from a round table discussion. Eur Respir J. 2016;48(3):664-673.
4. GOLD 2019; up date 2020.
5. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775–789.
6. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180 (10):948–955.
7. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030):1817–1826.
8. Iannella H, Luna C, Waterer G. Inhaled corticosteroids and the increased risk of pneumonia: what’s new? A 2015 updated review. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(3):235–255
9. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10125):1076–1084.
10. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10082):1919–1929.
11. Ferguson GT, Tashkin DP, Skärby T, et al. Effect of budesonide/ formoterol pressurized metered-dose inhaler on exacerbations versus formoterol in chronic obstructive pulmonary disease: the 6-month, randomized RISE (Revealing the Impact of Symbicort in reducing Exacerbations in COPD) study. Respir Med. 2017;132:31–41.
12. Miravitlles M, Urrutia G, Mathioudakis AG, Ancochea J. Efficacy and safety of tiotropium and olodaterol in COPD: a systematic review and meta-analysis. Respir Res. 2017;18(1):196.
13. Thomas M, Halpin D, Miravitlles M. When is dual bronchodilation indicated in COPD? Int J Chron Obst Pulm Dis. 2017;12:2291-2305.
14. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting b2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(4):257-267.
15. Wedzicha JA, Decramer M, Seemungal TAR. The role of bronchodilator treatment in the prevention of exacerbations of COPD. Eur Respir J. 2012;40(6):1545-1554.
16. Miravitlles M, Anzueto A, Jardim J. Optimizing bronchodilation in the prevention of COPD exacerbations. Respir Res. 2017;18(1):125.
17. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005;26(2):214-222.
18. Singh D, Miravitlles M, Vogelmeier C. Chronic obstructive pulmonary disease individualized therapy: tailored approach to symptom management. Adv Ther. 2017;34(2):281-299.
19. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol– glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-2234.
20. Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, et al. The lung function profile of once-daily ti0tropium and olodaterol via Respimat_ is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler (ENERGITO study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11(1):193-205.
21. O’Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J. 2004;23(6):832–840.
22. Hohlfeld JM, Vogel-Claussen J, Biller H, et al. Effect of lung deflation with indacaterol plus glycopyrronium on ventricular filling in patients with hyperinflation and COPD (CLAIM): a double-blind, randomised, crossover, placebo-controlled, single-centre trial. Lancet Respir Med. 2018;6(5):368–378.
23. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19(2):217–224. 24. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143(5):317–326. 25.Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15):1543–1554.International Journal of COPD 2018:13. 26.Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest. 2004;125(6):2309–2321.
27. Singh S, Loke YK, Furberg CD, Review AS. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008; 300(12):1439–1450.
28. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern Med. 2013;173(13):1175–1185.
29. Wilchesky M, Ernst P, Brophy JM, Platt RW, Suissa S. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 1: Saskatchewan cohort study. Chest. 2012;142(2):298–304.
30. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results. Thorax. 2010;65(8):719–725.
31. Suissa S, Dell’aniello S, Ernst P. Long-acting bronchodilator initiation in COPD and the risk of adverse cardiopulmonary events. Chest. 2017; 151(1):60–67.
32. Robert A. Wise, MD; Kenneth R. Chapman, Benjamin M. Scirica, еt al. Effect of Aclidinium Bromide on Major Cardiovascular Events and Exacerbations in High-Risk Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease The ASCENT-COPD Randomized Clinical Trial. JAMA May 7, 2019 Volume 321, Number 17.1693-1701.
33. Rodrigo GJ, Price D, Anzueto A, et al. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12: 907-922.
34. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015;45(4):969-979.
35. Singh D, Jones PW, Bateman ED, et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulm Med. 2014;14:178.
36. Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: efficacy and safety of QVA149 (indacaterol/glycopyrrolate) versus its monocomponents and placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):
1068-1079.
37.Dahl R, Jadayel D, Alagappan VK, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of QVA149 compared to the concurrent administration of its monocomponents indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:501-508.
38. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, Mehta R, Kalberg C, Church A. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med. 2013;107(10):1538-1546. 15,28-30,33-35
39. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;374(23): 2222–2234.
40. Lipson DA, David A. Lipson, M.D., Frank Barnhart, D.V.M., Noushin Brealey, M.D., Jean Brook et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPDN Engl J Med. 2018;3:378(18):1671-1680.
Сподели: